Panduan Pembangunan Ubat Bukan Klinikal: Kajian Ketoksikan Am Akut, Subakut, Subkronik dan Kronik

 

Rakan Koperasi

Prisys Biotechialah CRO terkemuka yang mengkhusus dalamfarmakologi primat bukan manusia dan model penyakit. Kami menyediakan penyelesaian yang komprehensif untukkajian keberkesanan farmakologidantoksikologipenyelidikan, menggunakan teknologi model haiwan yang inovatif. Perkhidmatan kami meliputi pelbagai spesies, termasuk primata bukan manusia, taring, menawarkan model praklinikal yang teguh untuk pembangunan dadah. Kepakaran kami dengan ketara meningkatkan kebolehramalan penyelidikan bioperubatan, mengurangkan risiko kegagalan percubaan klinikal dan mempercepatkan terjemahan terapi baharu dari bangku ke tepi katil.

Sebelum molekul ubat memasuki ujian klinikal manusia, satu siri kajian ketoksikan praklinikal atau bukan klinikal mesti dijalankan untuk memastikan keselamatan. Walaupun piawaian kawal selia berbeza-beza di seluruh wilayah, garis panduan ICH telah menyelaraskan banyak keperluan.

Tempoh dan bilangan dos dalam kajian toksikologi bergantung pada ciri-ciri ubat dan jangkaan pendedahan manusia. Peraturan keselamatan memerlukan kajian ketoksikan yang jelas dalam sekurang-kurangnya satu spesies haiwan, selalunya dua, berdasarkan metabolisme,farmakokinetik, toleransi spesies, dan aktiviti farmakologi molekul dalam spesies yang dipilih. Dalam penemuan ubat awal, model in vitro dan pengiraan, serta penilaian hubungan struktur-aktiviti, memberikan maklumat ini. Peringkat kemudian melibatkan sistem vivo untuk lebih banyak data ramalan tentang metabolisme, bioavailabiliti sistemik, PK, dan ketoksikan, membimbing pilihan spesies untuk kajian toksikologi akhir.

Walaupun pemilihan spesies yang teliti sebelum pendedahan kepada manusia, data baharu daripada ujian klinikal awal mungkin memerlukan mempertimbangkan semula satu atau lebih spesies bukan klinikal. Pilihan spesies terakhir adalah berdasarkan perbandingan relatif data manusia yang dikumpul dengan data saringan haiwan sebelumnya.

Elemen reka bentuk penting dalam kajian toksikologi ialah memilih dos dan laluan pentadbiran yang sesuai. Secara amnya, dos yang tinggi harus menghasilkan ketoksikan yang boleh diperhatikan (cth, pengurangan berat badan atau penggunaan makanan, perubahan dalam parameter patologi klinikal, atau perubahan berkaitan organ) tanpa menyebabkan kematian. Dos yang tinggi ditentukan berdasarkan salah satu daripada lima kriteria:

• Dos Boleh Ditoleransi Maksimum (MTD):Dos yang menyebabkan ketoksikan organ sasaran tanpa kematian.
• Dos Maksimum Boleh Dilaksana (MFD): Dos tertinggi yang boleh dicapai disebabkan oleh had teknikal atau fizikokimia.
• 50-Dos Margin kali ganda:Dos berdasarkan 50-margin keselamatan kali ganda bagi dos klinikal.
• Hadkan Dos: Biasanya 5000 mg/kg atau nilai lain yang ditentukan untuk penilaian ketoksikan.
• Dos Ketepuan Pendedahan:Dos minimum di mana pendedahan sistemik tepu.

Kajian juga memerlukan dos rendah dan pertengahan yang sesuai untuk merangkumi perhubungan dos-tindak balas, mengenal pasti Tahap Kesan Tidak Diperhatikan (NOEL) dan Tahap Kesan Buruk Tiada Diperhatikan (NOAEL). Andaian di sebalik pemilihan dos tinggi ialah pendedahan sistemik meningkat dengan dos, yang dinilai secara langsung oleh ketepuan pendedahan, mengaitkan pendedahan sistemik dengan dos, jantina, spesies dan tempoh kajian.

Laluan Pentadbiran

Laluan pentadbiran biasanya ditentukan oleh penggunaan klinikal ubat. Untuk formulasi oral, haiwan biasanya diberi dos secara gavage, manakala suntikan diberikan secara intravena atau subkutan. Kemajuan dalam pembangunan dadah telah memperkenalkan laluan baru sepertipentadbiran intraventricular, intrathecal, dan intranasal, mempertimbangkan bioavailabiliti, toleransi tempatan dan kebolehlaksanaan teknikal.

Kajian Ketoksikan Akut

Kajian ketoksikan akut adalah asas dalam penilaian toksikologi bukan klinikal, bertujuan untuk menentukanDos Boleh Ditoleransi Maksimum (MTD)atau Dos Boleh Dilaksana Maksimum (MFD). Data ini membimbing pemilihan dos dalam kajian farmakologi keselamatan dan kajian toksikologi sokongan IND kritikal. Kajian akut biasanya termasuk kumpulan kawalan dan sekurang-kurangnya tiga kumpulan dos ujian, dengan tikus lazimnya mempunyai lima haiwan setiap jantina setiap dos dan bukan tikus dua hingga tiga setiap dos. Data utama termasuk berat badan, penggunaan makanan, pemerhatian klinikal, dan kadar kemandirian, dengan nekropsi dan penilaian anatomi haiwan yang masih hidup untuk perubahan ketara.

Kajian Ketoksikan Dos Berulang

Walaupun penjajaran global telah bertambah baik untuk keperluan kajian ketoksikan dos berulang yang menyokong ujian klinikal manusia, perbezaan serantau dalam tempoh kajian kekal. Sebagai contoh, AS dan EU biasanya memerlukan kajian tikus dan bukan tikus selama dua minggu untuk ujian manusia dos berulang jangka pendek atau tunggal, manakala Jepun mungkin memerlukan kajian tikus empat minggu dan dua minggu bukan tikus. Apabila fasa percubaan klinikal berlangsung, tumpuan beralih kepada menentukan NOAEL.

Kajian Ketoksikan Subakut (2 hingga 4 minggu)

Tempoh kajian ketoksikan subakut sejajar dengan tempoh percubaan Fasa I, petunjuk rawatan dan kitaran dos yang dirancang. Kajian dua minggu mungkin mencukupi untuk beberapa petunjuk, tetapi kajian empat minggu secara amnya diperlukan, terutamanya untuk ujian berbilang dos. Kajian ini mengikuti kajian mencari julat akut dan dos, mengukuhkan data ketoksikan dan mengenal pasti NOAEL pertama.

Kajian Ketoksikan Subkronik (13 minggu)

Kajian ketoksikan subkronik dalam tikus lazimnya melibatkan 20-25 haiwan bagi setiap jantina bagi setiap kumpulan, dengan haiwan tambahan untuk penilaian toksikokinetik. Pensampelan berlaku pada permulaan, titik tengah dan akhir kajian, dengan haiwan tambahan untuk penilaian fasa pemulihan. Reka bentuk biasa termasuk 25 haiwan setiap kumpulan, dengan 20 dibedah selepas dos dan selebihnya dalam pemulihan. Untuk bukan tikus seperti anjing dan primata bukan manusia, 13-kajian minggu adalah perkara biasa, dengan titik persampelan toksikokinetik tambahan.

Kajian Ketoksikan Kronik (6 bulan dan seterusnya)

Kajian ketoksikan kronik menyokong ujian klinikal melebihi enam bulan, dengan kajian tikus enam bulan dan kajian bukan tikus selama sembilan bulan. Kajian-kajian ini bertujuan untuk mencirikan ketoksikan dadah secara menyeluruh terhadap pendedahan berpanjangan, termasuk potensi ketoksikan organ sasaran, kesan berkaitan dos dan kebolehbalikan. Ketoksikan kumulatif dan kesan pendedahan jangka panjang adalah kritikal, kerana beberapa ketoksikan muncul hanya dengan pendedahan berpanjangan.

Prisys Biotech kekal komited untuk memajukan penyelidikan bioperubatan melalui model haiwan tercanggih kami dan perkhidmatan praklinikal yang komprehensif. Pengalaman luas kami dalam kajian farmakologi dan toksikologi haiwan yang besar memastikan keputusan yang boleh dipercayai dan boleh diterjemahkan, menyokong kejayaan pembangunan ubat dan terapi baharu. Dengan terus mengembangkan repertoir model penyakit kami dan mengekalkan piawaian tertinggi kualiti penyelidikan, kami berusaha untuk menjadi rakan kongsi penting dalam industri biofarmaseutikal global.