Hadiah Nobel dalam Fisiologi atau Perubatan 2024 telah dianugerahkan kepada Victor Ambros (University of Massachusetts Medical School) dan Gary Ruvkun (Harvard Medical School/Massachusetts General Hospital) atas penemuan terobosan mikroRNA mereka dan peranan pentingnya dalam-peraturan gen transkripsi. Kerja mereka telah mendedahkan mekanisme baharu yang mana aktiviti gen dikawal, membentuk semula pemahaman kita tentang fungsi genetik.
Mengenai pemenang
Victor Ambros dilahirkan di Hanover, New Hampshire, pada tahun 1953. Beliau memperoleh PhD dari MIT pada tahun 1979 dan menjalankan penyelidikan pasca doktoral di sana dari tahun 1979 hingga 1985. Selepas menubuhkan makmalnya di Universiti Harvard pada tahun 1985, beliau kemudiannya menyertai Dartmouth Medical School (1992-2007) dan telah berkhidmat dengan Universiti Massachusetts sejak lama.
Gary Ruvkun dilahirkan di Berkeley, California, pada tahun 1952. Beliau menerima PhD dari Universiti Harvard pada tahun 1982 dan menyelesaikan kerja pasca doktoralnya di MIT dari tahun 1982 hingga 1985. Beliau menubuhkan makmalnya di Sekolah Perubatan Harvard dan Hospital Besar Massachusetts pada tahun 1985, di mana beliau meneruskan penyelidikannya.
Misteri Peraturan Gen
Kromosom kita menyimpan pelan tindakan untuk setiap sel dalam badan kita, namun jenis sel yang berbeza, seperti sel otot dan saraf, mempamerkan perbezaan fungsi yang dramatik. Percanggahan ini disebabkan oleh pengawalseliaan gen-proses yang memastikan setiap sel hanya mengaktifkan gen yang berkaitan dengan fungsinya, memastikan gen lain tidak aktif. Ambros dan Ruvkun sangat tertarik dengan cara jenis sel yang berbeza berkembang dan menemui kelas novel RNA, mikroRNA (miRNA), yang memainkan peranan penting dalam peraturan ini.
Penemuan revolusioner mereka mendedahkan prinsip kawalan gen yang sama sekali baru, yang penting untuk pembangunan dan fungsi organisma multiselular, termasuk manusia. Hari ini, diketahui bahawa genom manusia mengodkan lebih daripada 1,000 mikroRNA yang berbeza, menggariskan kepentingan mendalam kerja mereka.
Dimensi Baru Kawalan Gen
Hadiah Nobel tahun ini menyerlahkan penemuan mekanisme pengawalseliaan penting dalam sel yang mengawal aktiviti gen. Secara tradisinya, ekspresi gen difahami sebagai aliran maklumat genetik daripada DNA ke RNA messenger (mRNA), yang kemudiannya diterjemahkan ke dalam protein. Walau bagaimanapun, Ambros dan Ruvkun menemui langkah pengawalseliaan yang berlaku selepas transkripsi, di mana molekul RNA kecil, seperti mikroRNA, mempengaruhi mRNA yang diterjemahkan ke dalam protein.
Sejak tahun 1960-an, saintis percaya mereka telah menemui sebahagian besar mekanisme pengawalan gen, terutamanya melalui tindakan faktor transkripsi-protein yang mengawal pengeluaran mRNA. Tetapi pada tahun 1993, Ambros dan Ruvkun mencabar pandangan ini dengan menemui tahap peraturan baharu yang melibatkan mikroRNA, yang tidak lama lagi akan diiktiraf sebagai proses biologi yang sangat terpelihara dan penting merentas spesies.
Cacing Kecil, Terobosan Utama
Pada akhir 1980-an, Ambros dan Ruvkun adalah penyelidik pasca doktoral di makmal Robert Horvitz, yang memenangi Hadiah Nobel 2002 untuk kerjanya mengenai kematian sel yang diprogramkan. Organisma model mereka ialah nematodCaenorhabditis elegans-cacing kecil, hanya 1mm panjang, dengan sel khusus seperti neuron dan sel otot. Ini menjadikannya model ideal untuk mengkaji perkembangan organisma multiselular.
Ambros dan Ruvkun sangat berminat dengan dua gen,lin-4danlin-14, yang kelihatan mengawal masa proses perkembangan dalam cacing ini. Penyelidikan awal Ambros mencadangkan bahawalin-4dikawal secara negatiflin-14, tetapi mekanismenya tidak jelas. Melalui analisis sistematik, Ambros mendapati bahawalin-4menghasilkan molekul RNA yang luar biasa pendek yang tidak mempunyai keupayaan untuk mengekod protein.
Pada masa yang sama, Ruvkun sedang mengkaji bagaimanalin-14dikawal selia dan mendapati bahawalin-4tidak menghalang pengeluaranlin-14mRNA tetapi sebaliknya menyekat terjemahanlin-14menjadi protein. Mereka menyedari bahawa RNA pendek ini darilin-4telah mengikat kepada urutan pelengkap padalin-14mRNA, menghalang pengeluaranlin-14protein.
Mekanisme Kawal Selia Baharu
Kejayaan mereka ialah penemuan itulin-4RNA, kemudiannya diklasifikasikan sebagai mikroRNA, mengawal ekspresi gen dengan mengikat urutan pelengkap pada mRNA, mengawal terjemahannya ke dalam protein. Bentuk baharu peraturan transkrip-post ini menambahkan lapisan kerumitan yang tidak dijangka pada ekspresi gen.
Walaupun penemuan 1993 mereka pada mulanya disambut dengan keraguan-ramai yang percaya ia khusus untukC. elegansdan tidak berkaitan dengan manusia-penemuan mereka tidak lama lagi mendapat daya tarikan. Tujuh tahun kemudian, Ruvkun menemui mikroRNA kedua,mari-7, yang, tidak sepertilin-4, sangat dipelihara di seluruh alam haiwan. Pendedahan ini mencetuskan minat yang meluas, dan dalam beberapa tahun, beratus-ratus mikroRNA telah dikenal pasti.
mikroRNA: Molekul Kecil dengan Impak Besar
Kini kita tahu bahawa mikroRNA diekspresikan oleh lebih 1,000 gen pada manusia, memainkan peranan penting dalam mengawal selia ekspresi gen dalam semua organisma multiselular. Mereka mengikat urutan pelengkap pada mRNA sasaran, sama ada menghalang terjemahan mereka atau mempromosikan degradasi mereka. Hebatnya, mikroRNA tunggal boleh mengawal berbilang gen, manakala satu gen boleh dikawal oleh beberapa mikroRNA, membolehkan rangkaian pengawalseliaan gen yang sangat terkoordinasi.
Penemuan mikroRNA mempunyai kepentingan biologi yang mendalam. Kini jelas bahawa tanpa mikroRNA, sel dan tisu tidak dapat berkembang secara normal. Peraturan mikroRNA yang tidak normal dikaitkan dengan penyakit seperti kanser, kehilangan pendengaran kongenital, dan gangguan tulang. Mutasi dalam enzim Dicer1, yang diperlukan untuk penghasilan mikroRNA, menyebabkan sindrom DICER1, keadaan yang jarang dikaitkan dengan pelbagai bentuk kanser.
Penyelidikan Pecah Tanah dengan Impak Berkekalan
Kerja Ambros dan Ruvkun telah membuka sempadan baru dalam kajian peraturan gen. Penemuan mereka mendedahkan mekanisme baru yang telah membentuk evolusi organisma kompleks. Penyelidikan mereka bukan sahaja telah memajukan pemahaman kita tentang pembangunan selular tetapi juga membuka jalan bagi pendekatan baharu untuk merawat penyakit yang disebabkan oleh peraturan gen yang terganggu.
Kertas mani mereka, diterbitkan dalamselpada tahun 1993 danalam semula jadipada tahun 2000, telah menjadi asas penyelidikan genetik moden.
