Ac-225 Unjuran Dos Manusia Daripada Pengimejan NHP

Untuk program molekul kecil atau antibodi konvensional, dos permulaan dalam kajian pertama dalam manusia (FIH) biasanya dipertimbangkan berkaitan dengan dos jisim, pendedahan sistemik, farmakologi dan toksikologi. Perkembangan radiofarmaseutikal menambah pembolehubah lain: aktiviti yang ditadbir menentukan berapa banyak sinaran dihantar ke tumor dan ke tisu yang sihat.

Untuk sebuahterapi actinium-225 (Ac-225).Oleh itu, persoalan yang berkaitan bukan sahaja berapa banyak kompaun yang mencapai peredaran. Penyiasat juga perlu menganggarkan tempat bahan berlabel radio terkumpul, berapa lama ia kekal dalam setiap organ, dan apakah dos sinaran terserap yang mungkin terhasil. Hubungan dos tumor-ke-organ adalah bahagian penting dalam penilaian ini, tetapi ia dipertimbangkan bersama-sama dengan farmakologi, ketoksikan, pembuatan dan bukti bukan klinikal yang lain.

praklinikalpengimejan molekulboleh memberikan sebahagian daripada bukti ini. Vektor sasaran boleh dilabelkan dengan radionuklid pengimejan yang sesuai dan diikuti dengan pengimejan PET atau SPECT bersiri dalam primata bukan manusia (NHP). Data aktiviti masa peringkat organ yang terhasil boleh digunakan untuk menganggarkan masa tinggal dan sokongandosimetripengiraan. Data ini kemudiannya boleh diskalakan kepada model manusia rujukan untuk memaklumkan anggaran aktiviti Ac-225 awal.

Artikel ini adalah yang ketiga dalam siri berdasarkanWebinar pengimejan molekul Prisys Biotech. Artikel sebelum ini diterangkanpengagihan bio seluruh badan dalam NHPmenggunakan pengimejan bersiri dan ukuran %ID/g. Data pengedaran tersebut boleh memberikan input kepada aliran kerja dosimetri, dengan syarat pengesan, kimia pelabelan, kuantifikasi imej dan konstruk terapeutik cukup setanding untuk analisis yang dimaksudkan.

Mengapa dos radiofarmaseutikal memerlukan lebih daripada PK plasma

Dalam program pembangunan konvensional, margin keselamatan berasaskan pendedahan selalunya diperoleh daripada parameter PK plasma seperti kawasan di bawah lengkung (AUC), kepekatan maksimum, dan kelegaan, bersama-sama dengan penemuan toksikologi. Radiofarmaseutikal memerlukan penilaian tambahan terhadap aktiviti berkaitan tisu dan dos sinaran.

Ac-225 ialah radionuklid pemancar alfa dengan separuh hayat fizikal lebih kurang 10 hari. Zarah alfa mempunyai julat tisu yang pendek, secara amnya mengikut susunan beberapa diameter sel, dan menyimpan tenaganya dekat dengan tapak pereputan. Akibatnya, kesan biologi sangat bergantung pada lokasi dan masa tinggal radionuklid. Organ yang mengehadkan aktiviti mungkin termasuk buah pinggang, hati, sumsum tulang atau kelenjar air liur, bergantung pada vektor sasaran, chelator, formulasi, laluan pentadbiran dan pelupusan biologi.

Sebelum pesakit dirawat, pasukan pembangunan memerlukan anggaran pengagihan aktiviti dari semasa ke semasa dalam organ yang berkaitan dengan keberkesanan dan keselamatan. Dari segi praktikal, ini memerlukan lengkung aktiviti masa untuk tisu sasaran dan organ yang berisiko. Kajian tisu terminal boleh memberikan pengukuran langsung, tetapi setiap haiwan biasanya menyumbang data dari satu titik masa yang dijadualkan. Oleh itu, kursus sepenuh masa memerlukan beberapa kumpulan terminal, dan pengukuran dipengaruhi oleh kebolehubahan antara haiwan.

Pengimejan haiwan besar menambah komponen in vivo membujur. Ia tidak menghilangkan keperluan untuk pengukuran tisu langsung, tetapi ia boleh menunjukkan bagaimana aktiviti berkaitan organ berubah dari semasa ke semasa dalam subjek yang sama.

Cara dosimetri berasaskan pengimejan dilakukan

Pendekatan umum adalah dengan menggunakan radionuklid pengimejan pada yang sama, atau padanan rapat, vektor sasaran yang akan membawa radionuklid terapeutik. Artikel ujian berlabel diberikan, selalunya pada jisim pengesan dalam reka bentuk mikrodos, dan haiwan menjalani pengimejan PET atau SPECT bersiri.

Pilihan modaliti pengimejan dan radionuklid bergantung pada kinetik biologi vektor. Isotop jangka pendek mungkin sesuai untuk molekul kecil dengan pengedaran dan pelepasan yang cepat. Isotop tahan lama mungkin diperlukan untuk antibodi atau vektor lain dengan pengambilan dan pengekalan tisu yang lebih perlahan.

Imej bersiri diproses untuk menganggarkan aktiviti dalam organ atau kawasan yang dipratakrifkan. Data aktiviti peringkat organ yang terhasil diplot dari semasa ke semasa dan disepadukan untuk menganggarkan masa kediaman. Masa kediaman kemudiannya digabungkan dengan ciri-ciri pereputan fizikal dan data pelepasan radionuklid terapeutik yang dimaksudkan, seperti Ac-225, dalam model dos yang diserap.

Anggaran NHP kemudiannya boleh diskalakan kepada model rujukan manusia. Langkah ini mengambil kira perbezaan dalam jisim badan, jisim organ, dan, bergantung pada model, parameter anatomi yang lain. Pengeluaran ialah anggaran dos yang diserap setiap unit aktiviti yang ditadbir untuk organ yang termasuk dalam model. Ia boleh digunakan untuk membandingkan pendedahan tisu sasaran dengan pendedahan dalam organ yang mungkin mengehadkan aktiviti rawatan.

Pengiraan tidak bebas daripada andaian biologi. Ia bergantung pada kualiti data imej, pembahagian organ, penentukuran, model kinetik yang dipilih, hubungan antara pengesan pengimejan dan konstruk terapeutik, dan rawatan ketidakpastian semasa penskalaan antara spesies.

Kajian kes: unjuran dos NHP SPECT dan Ac-225 bersiri

Webinar itu menerangkan keupayaan penyelidikan translasi NHP Prisys Biotech danradiokimiadan keupayaan pengimejan molekul.

Dalam kes yang dibentangkan, artikel ujian berlabel radio telah diberikan secara intravena kepada NHP. Pengimejan SPECT bersiri kemudiannya digunakan untuk mengikuti pengedaran seluruh badan dari semasa ke semasa. Data aktiviti peringkat organ dianalisis untuk menyokong pengiraan dosimetri radionuklid, dan keputusan NHP telah diskalakan kepada model rujukan berat badan manusia untuk unjuran aktiviti Ac-225.

Set data pengimejan yang sama boleh menyokong dua analisis berkaitan. Yang pertama ialah penilaian pengedaran bio, yang menerangkan isyarat berkaitan organ dan mungkin termasuk ukuran seperti %ID/g. Yang kedua ialah analisis dosimetri, yang menggunakan perjalanan masa aktiviti untuk menganggarkan masa tinggal dan dos yang diserap. Analisis ini berkaitan tetapi tidak boleh ditukar ganti. Keputusan pengagihan bio bukan anggaran dos terserap yang disahkan secara automatik, dan keputusan dosimetri kekal bergantung pada andaian yang digunakan dalam pengiraan.

Reka bentuk membujur juga mengelak daripada menganggap setiap titik masa sebagai pemerhatian yang berasingan sepenuhnya. Pengimejan berulang dalam haiwan yang sama boleh mengurangkan sumbangan variasi antara subjek kepada perjalanan masa yang diperhatikan. Sama ada ia mengurangkan bilangan haiwan terminal bergantung pada objektif kajian dan pada jumlah pengesahan ex vivo yang diperlukan.

Memilih pengganti pengimejan

Pemilihan radionuklid hendaklah mengikut jangkaan masa biologi dan kimia vektor sasaran. Pasukan kajian perlu mempertimbangkan dua separuh hayat yang berasingan:

1. separuh hayat fizikal radionuklid pengimejan; dan
2. separuh hayat biologi molekul berlabel dalam darah dan tisu.

Isotop pengimejan mesti kekal dapat dikesan cukup lama untuk menangkap fasa pengedaran dan pelepasan yang berkaitan. Sebagai contoh, galium-68 mempunyai separuh hayat fizikal kira-kira 68 minit. Itu mungkin sesuai untuk beberapa molekul yang diedarkan dengan cepat, tetapi ia biasanya tidak akan menangkap kinetik kemudian antibodi yang beredar selama beberapa hari atau minggu. Radionuklid hidup lebih lama, seperti zirkonium-89 untuk PET atau iodin-125 untuk SPECT, boleh dipertimbangkan untuk proses biologi yang lebih perlahan apabila kimia pelabelan dan reka bentuk kajian adalah sesuai. Fluorin-18 mungkin sesuai untuk sebatian dengan kinetik yang lebih pantas.

Separuh hayat fizikal hanyalah sebahagian daripada keputusan. Label mesti kekal dikaitkan dengan vektor untuk tempoh yang dimodelkan dan prosedur pelabelan tidak boleh mengubah secara material pengedaran vektor atau aktiviti biologi. Aktiviti khusus, ketulenan radiokimia, perumusan, kestabilan, dan hubungan antara konstruk pengimejan dan konstruk terapeutik semuanya memerlukan penilaian.

Label pengganti tidak secara automatik mengeluarkan semula tingkah laku binaan berlabel Ac-225. Perbezaan dalam radionuklid, chelator, aktiviti khusus, integriti molekul, atau rumusan boleh mengubah pengedaran. Oleh itu unjuran harus berdasarkan rasional perbandingan yang didokumenkan dan bukannya pada penggantian isotop sahaja.

Apa yang boleh disumbangkan oleh kajian

Kajian dosimetri berasaskan pengimejan mungkin menyediakan:

• data aktiviti masa peringkat organ untuk tisu sasaran dan organ yang berkaitan;
• anggaran masa tinggal dan dos yang diserap setiap unit aktiviti yang ditadbir;
• perbandingan pendedahan tisu sasaran dengan aktiviti dalam organ yang mungkin mengehadkan rawatan;
• maklumat pengedaran bio daripada set data pengimejan bersiri yang sama; dan
• maklumat yang boleh dipertimbangkan bersama PK, toksikologi, farmakologi dan data pembuatan apabila aktiviti FIH dinilai.

Nilai output ini bergantung kepada reka bentuk kajian dan pengesahan. Mereka harus digambarkan sebagai anggaran atau unjuran, bukan sebagai ukuran langsung dos pesakit masa depan.

Perkara yang tidak dapat diwujudkan oleh unjuran itu sendiri

Beberapa sumber ketidakpastian perlu kekal kelihatan dalam tafsiran.

Pertama, unjuran bergantung pada andaian bahawa pengesan pengimejan melaporkan pengedaran konstruk terapeutik. Perbezaan dalam kestabilan label, chelation, formulasi atau integriti molekul boleh menyebabkan ketidakpadanan antara bahan yang diimej dan produk Ac-225 masa hadapan.

Kedua, Ac-225 mereput melalui rantaian radionuklid anak perempuan. Gegaran nuklear semasa pereputan alfa boleh menjejaskan pengekalan produk anak perempuan dalam chelator dan boleh menyebabkan pengagihan semula beberapa anak perempuan selepas pereputan. Pengimejan vektor induk tidak mencirikan sepenuhnya taburan setiap isotop anak perempuan. Oleh itu, pengagihan dan pengekalan semula anak perempuan memerlukan pertimbangan berasingan dalam model dosimetri dan dalam penilaian keselamatan keseluruhan.

Ketiga, pengimejan peringkat organ tidak dapat menyelesaikan taburan skala mikrometer tenaga zarah alfa dalam tisu. Dua kawasan dalam organ yang sama mungkin menerima dos selular yang berbeza walaupun aktiviti purata organ mereka kelihatan serupa. Mikrodosimetri dan penyetempatan selular memerlukan kaedah di luar PET atau SPECT rutin.

Keempat, penskalaan interspesies ialah langkah berasaskan model. Anatomi dan fisiologi NHP mungkin menyediakan konteks yang berguna untuk beberapa program, tetapi hubungan NHP-dengan-manusia tidak tepat. Jisim organ, ekspresi reseptor, metabolisme, pengendalian buah pinggang, dan imunogenisiti semuanya boleh mempengaruhi pelupusan klinikal.

Atas sebab ini, unjuran dos praklinikal harus dianggap sebagai input kepada perancangan FIH. Pengimejan klinikal dan ukuran farmakokinetik selepas pentadbiran awal diperlukan untuk menilai sejauh mana unjuran praklinikal menggambarkan pengedaran bio pesakit dan untuk memperhalusi keputusan aktiviti berikutnya.

Mengapa memasukkan NHP dalam kajian dosimetri?

Kajian tikus kekal penting untuk pengedaran bio awal, farmakologi, dan kerja toksikologi. NHP boleh menambah maklumat apabila soalan pembangunan bergantung pada anatomi haiwan yang lebih besar, akses vaskular, dimensi organ, biologi reseptor atau pengimejan bersiri dalam keadaan yang lebih dekat dengan prosedur klinikal yang dirancang.

Pengimejan NHP boleh menjana pemerhatian berulang daripada haiwan yang sama, yang berguna apabila menganggar bentuk lengkung aktiviti masa organ. Ia juga boleh menyediakan konteks seluruh badan untuk organ yang sukar dinilai daripada PK plasma sahaja. Kelebihan ini tidak menjadikan data NHP unggul secara universal, dan spesies harus dipilih mengikut sasaran, vektor, mekanisme terapeutik, kinetik yang dijangkakan dan strategi pengawalseliaan.

Kajian pengimejan molekul dan dosimetri di Prisys Biotech

Prisys Biotech menyokong kajian pengimejan molekul NHP yang boleh merangkumi pemilihan radiolabel, pelabelan, PET/CT bersiri atau SPECT/CT, analisis imej peringkat organ dan penyepaduan dengan penilaian PK, biomarker, farmakologi dan keselamatan. Webinar menerangkan radiokimia, pelabelan isotop, penyediaan pasca pelabelan, penulenan dan prosedur kawalan kualiti.

Aliran kerja yang sesuai bergantung pada artikel ujian dan soalan pembangunan. Sebelum kajian bermula, pasukan harus mentakrifkan konstruk terapeutik, pengganti pengimejan, kimia pelabelan, tetingkap kinetik yang dijangkakan, organ yang diminati, kaedah kuantifikasi imej, pelan pengesahan ex vivo, dan model yang digunakan untuk penskalaan manusia.

Untuk program Ac-225, tujuan kajian adalah untuk membina rantaian bukti yang boleh dikesan daripada pengedaran vektor berlabel radio kepada masa kediaman dan anggaran dos yang diserap. Keputusan aktiviti akhir kemudiannya mesti menggabungkan maklumat ini dengan set data bukan klinikal dan klinikal yang lebih luas.

Kesimpulan

Pengimejan molekul bersiri dalam NHP boleh menyokong pembangunan unjuran aktiviti Ac-225 dengan menyediakan data pengedaran peringkat organ dari semasa ke semasa. Apabila pengesan pengimejan cukup setanding dengan konstruk terapeutik, data ini boleh digunakan untuk menganggarkan masa kediaman dan memaklumkan pengiraan dos yang diserap selepas berskala kepada model manusia rujukan.

Pendekatan itu mempunyai sempadan yang jelas. Ia tidak secara langsung mengukur dos pesakit masa hadapan, mencirikan sepenuhnya pengagihan radionuklid anak perempuan, menyelesaikan dos zarah alfa selular, atau menghapuskan ketidakpastian dalam penskalaan antara spesies. Ia paling berguna sebagai sebahagian daripada program bersepadu yang merangkumi radiokimia, pengesahan imej, PK, pengedaran bio, pemodelan dosimetri, toksikologi, farmakologi dan pengimejan klinikal awal.

Hubungi Prisys Biotechnologies