Antisense oligonucleotides (ASOs) adalah modaliti terapeutik yang menjanjikan yang keberkesanan dan keselamatannya sangat bergantung pada mereka.penyerapan, pengedaran, metabolisme dan perkumuhan (ADME)ciri-ciri. Tingkah laku farmakokinetik mereka dipengaruhi oleh sifat fizikokimia seperti keadaan pengionan, pKa, hidrofobisiti, saiz molekul, dan kimia tulang belakang, serta laluan pentadbiran yang dipilih. Selepas dos, pengedaran ASO selanjutnya dibentuk oleh kepekatan ubat bebas, perfusi tisu, pengikatan tisu, pH tempatan, dan kebolehtelapan membran sel.
Kimia ASO mempunyai kesan besar terhadap pengikatan protein plasma dan pengedaran tisu. ASO diubah suai- dan kedua-generasi kedua (PS)-kedua bercas negatif dan mengikat secara meluas kepada protein plasma, terutamanya albumin, selalunya melebihi 85%. Sebagai contoh, Mipomersen menunjukkan pengikatan protein plasma kira-kira 95% pada manusia. Sebaliknya, phosphorodiamidate morpholino oligomer (PMO)-ASO yang diubah suai tidak dicas dan menunjukkan pengikatan protein yang jauh lebih rendah, seperti 6%–17% untuk Eteplirsen. Akibatnya, PS-ASO biasanya memaparkan lebih banyak pendedahan tisu yang berterusan dan perkumuhan air kencing yang lebih perlahan, manakala PMO dibersihkan dengan lebih cepat.
Penghantaran sistemik ASO masih mencabar, terutamanya melalui laluan oral, kerana saiz molekulnya yang besar dan hidrofilik mengehadkan penyerapan gastrousus dan kebolehtelapan membran. Oleh itu, pentadbiran intravena dan subkutaneus lebih kerap digunakan untuk mencapai pendedahan sistemik yang boleh dipercayai. Dos IV membolehkan pengedaran cepat ke organ yang sangat vaskular seperti hati, buah pinggang, dan limpa, manakala pengedaran ke otot, jantung dan paru-paru mungkin lebih perlahan. Pentadbiran SC boleh menyediakan bioavailabiliti lengkap atau hampir-lengkap dalam sesetengah model praklinikal, dengan kepekatan puncak tertunda akibat penyerapan beransur-ansur dari tapak suntikan.
Oleh kerana ASO tidak mudah merentas membran sel melalui resapan pasif, ia terutamanya memasuki sel melalui fagositosis atau endositosis pengantara reseptor-. Selepas mengikat kepada protein permukaan sel, ASO dihayati melalui reseptor seperti EGFR, GPCR, dan reseptor pemulung. Stabilin-1 dan stabilin-2 menyumbang kepada pengambilan PS-ASO oleh hepatik, manakala reseptor scavenger A1 terlibat dalam pengambilan PMO dalam otot. Sekali di dalam sel, ASO mesti melarikan diri dari endosom untuk mencapai sasaran RNA dalam sitoplasma atau nukleus. Protein pemerdagangan endosom seperti Rab5C, EEA1, Rab7A, dan lipid lisosom terlibat dalam proses ini, walaupun mekanisme pengangkutan intraselular PMO kurang difahami berbanding PS-ASO.
Untuk meningkatkan penghantaran ASO, penyelidik sedang membangunkan strategi seperti konjugasi kepada ligan penyasaran, asid lemak, peptida dan peptida penembusan-sel. GalNAc-ASO terkonjugasi telah meningkatkan penyasaran hati melalui pengambilan hepatosit melalui reseptor asialoglycoprotein, manakala CPP boleh meningkatkan pengambilan PMO, terutamanya dalam tisu otot. Pentadbiran tempatan juga menawarkan penghantaran yang disasarkan untuk tapak yang sukar dicapai secara sistemik, termasuk suntikan intravitreal untuk penyakit okular dan suntikan intratekal untuk gangguan sistem saraf pusat, seperti yang ditunjukkan oleh Nusinersen. Secara keseluruhannya, penyerapan dan pengedaran ASO dikawal oleh kimia, laluan pentadbiran, kebolehcapaian tisu dan pemerdagangan intrasel, menjadikan pemahaman farmakokinetik penting untuk membangunkan terapi ASO yang lebih selamat dan berkesan.
