Kendiri Spontan-Tingkah Laku Mencederakan dalam Rhesus Macaques: Model NHP Translasi Untuk Pembangunan Ubat Neuropsychiatric

Kecederaan bukan-diri sendiri-(NSSI) ialah fenotip neuropsikiatri kompleks yang melibatkan disregulasi emosi, pemprosesan deria yang diubah, impulsif dan disfungsi sosial. Model tikus sedia ada selalunya bergantung pada tingkah laku mencederakan diri sendiri-disebabkan secara farmakologi dan mungkin tidak menghasilkan semula sepenuhnya ciri spontan yang tertanam secara sosial yang diperhatikan pada pesakit.

Kajian oleh Zhang et al. mencirikan tingkah laku mencederakan diri sendiri-sepontan (SIB) dalam kera rhesus menggunakan penilaian tingkah laku, neuroendokrin, metabolomik dan neuroimaging bersepadu. Kerana kera berkongsi lebih daripada93% homologi genetik dengan manusiadan mempunyai sistem prefrontal dan limbik homolog, model ini mungkin menyokong penyelidikan translasi dalam pembangunan ubat neuropsikiatri.

Penyiasat mengenal pasti10 secara spontan-kera yang mencederakan diri sendiridalam koloni primata bukan manusia yang ditubuhkan. Lima haiwan terutamanya mempamerkan tangan-menggigit, manakala lima lagi mempamerkan-menggigit kaki. Purata markah luka adalah daripada3 hingga 58, dan satu episod SIB berlangsung1.50 ± 0.22 ssecara purata.

SIB berlaku dalam kelompok berulang. lebih kurang10% daripada peristiwa pencerobohan berlaku sebelum permulaan SIB, mencadangkan bahawa sesetengah tingkah laku yang diarahkan sendiri-mungkin mengikuti pencerobohan yang diubah hala atau rangsangan akut.

Kajian itu digabungkan:

• 3-pengiktirafan tingkah laku pembelajaran mendalam dimensi
• Interaksi sosial dan ujian penceroboh manusia
• Memori kerja spatial dan pembelajaran terbalik
• Ujian kortisol plasma, serotonin, dan oksitosin
• Metabolomik cecair serebrospinal
• MRI struktur, MRI resapan dan keadaan rehat-fMRI
• Campur tangan ketamin dos rendah-

Keberkesanan utama-titik akhir yang berkaitan termasuk kekerapan SIB spontan, tempoh episod, skor luka, aktiviti lokomotor, interaksi sosial, tindak balas deria dan kesakitan, prestasi kognitif, biomarker neuroendokrin, laluan metabolomik dan struktur dan ketersambungan otak.

Berbanding dengan kawalan, kera SIB menunjukkan aktiviti harian yang lebih rendah, termasuk kiraan magnitud-vektor maksimum yang jauh lebih rendah (P=0.03) dan kiraan aktiviti setiap pertarungan sejam (P=0.04). SIB pagi adalah lebih ketara, dengan tempoh yang lebih lama (P=0.011) dan kekerapan yang lebih tinggi (P=0.027) berbanding pada sebelah petang.

Kemerosotan kognitif juga dikesan. Kera SIB memerlukan lebih banyak sesi untuk mencapai kriteria memori kerja spatial pada B=0 s (P=0.001). Pada B=3 s, prestasi jauh lebih rendah pada masa tunda 3, 6, 9, 12 dan 15 s, dengan sepadanPnilai 0.034, 0.024, 0.021, 0.005, dan 0.028.

Kajian itu mengenal pasti fenotip multidimensi yang berkaitan dengan neurosains translasi:

• Perubahan tingkah laku:pergerakan berkurangan, interaksi sosial berkurangan, tindak balas pertahanan terjejas dan tingkah laku penerokaan yang tidak normal.
• Perubahan deria dan kognitif:fungsi deria terjejas, sensitiviti kesakitan berkurangan, defisit dalam ingatan kerja spatial, dan pembelajaran pembalikan yang lebih perlahan.
• Perubahan neuroendokrin:kortisol plasma yang jauh lebih rendah (P = 0.003) dan serotonin (P = 0.046), dengan trend ke arah oksitosin yang lebih rendah.
• Perubahan metabolik: 969 metabolittelah dikesan, termasuk30 metabolit berbeza: 20 ke bawah-terkawaldan10 ke atas-dikawal. Aktiviti sinaps dopaminergik dan isyarat phosphatidylinositol telah menurun-terkawal, manakala laluan pencernaan karbohidrat meningkat-terkawal.
• Perubahan struktur otak:amigdala yang diperbesarkan (P = 0.002), otak tengah diperbesarkan (P = 0.002), ventrikel yang diperbesarkan (P < 0.001), dan mengurangkan keseluruhan-isipadu jirim kelabu otak (P = 0.010). Bahan kelabu-depan lobus telah berkurangan (P = 0.017).
• Perubahan ketersambungan:ketersambungan struktur adalah lebih kuat antara lobus parietal dan oksipital (P = 0.001) dan antara lobus hadapan dan struktur subkortikal (P = 0.005). Rehat-keadaan ketersambungan fungsi lebih tinggi antara lobus hadapan dan parietal (P tidak dibetulkan=0.005).
• Keputusan farmakologi:ketamin diberikan di1.0 mg/kg, dua kali seminggu untuk3.5 minggu, tidak meningkatkan skor luka, tingkah laku, berat badan, kortisol, serotonin atau oksitosin.

Kajian ini menyediakan rangka kerja terjemahan yang berharga, tetapi beberapa batasan harus dipertimbangkan. Kohort SIB adalah kecil, dengan beberapa perbandingan tingkah laku dan neuroimaging melibatkan sahaja3 kera SIBdan3 kera kawalan. Pemerhatian irama biologi berlangsung sahaja3 hari berturut-turut, dan pemindahan ke persekitaran baru mungkin telah mempengaruhi tingkah laku. Di samping itu, model haiwan tidak boleh menghasilkan semula niat subjektif yang dikaitkan dengan NSSI manusia.

Untuk pembangunan ubat, batasan ini menekankan keperluan untuk fenotaip piawai, pemantauan membujur, dan kriteria keberkesanan yang telah ditetapkan. Di Prisys Biotech, kajian NHP boleh diperkukuh melalui:

• Fenotaip tingkah laku kuantitatif, termasuk analisis video automatik, pemantauan aktiviti, pemarkahan interaksi sosial dan penilaian membujur bagi kekerapan, tempoh dan keterukan luka SIB.
• Titik akhir translasi bersepadu, menggabungkan patologi klinikal, biomarker neuroendokrin, farmakokinetik, farmakodinamik, pengimejan berasaskan MRI-dan analisis biomarker tisu atau biofluid dalam reka bentuk kajian terkawal.

Keupayaan ini boleh membantu penaja membezakan kebolehubahan tingkah laku spontan daripada kesan-berkaitan rawatan dan meningkatkan kebolehtafsiranKeberkesanan NHPdata.

Kerja ini menunjukkan bahawa SIB spontan dalam kera rhesus boleh berfungsi sebagai model NHP berasaskan fenotip-untuk menilai terapi yang menyasarkan peraturan emosi, impulsif, pemprosesan deria, kognisi dan litar kortikolimbik.

Untuk program farmaseutikal, model mungkin berguna terutamanya apabila titik akhir dipilih mengikut mekanisme tindakan. Intervensi paksi serotonergik atau tekanan-mungkin memerlukan pemprofilan kortisol dan serotonin, manakala terapi CNS yang menyasarkan kawalan eksekutif mungkin mendapat manfaat daripada memori kerja spatial, pembelajaran pembalikan, MRI struktur dan-titik akhir ketersambungan keadaan rehat.

Ketiadaan keberkesanan dengan-ketamin dos rendah juga menggambarkan prinsip translasi yang penting: ubat dengan aktiviti klinikal dalam populasi pesakit yang ditentukan mungkin tidak menghasilkan tindak balas yang sama dalam kohort NHP yang tidak mempunyai fenotip berkaitan penyakit-yang sepadan. Pemilihan subjek yang teliti, stratifikasi garis dasar, pengoptimuman laluan dan dos, dan pemantauan farmakodinamik membujur adalah penting.

Secara keseluruhannya, kera SIB spontan harus dianggap sebagai model endofenotip translasi khusus dan bukannya pembiakan lengkap NSSI manusia. Apabila digabungkan dengan kuantifikasi tingkah laku yang ketat dan analisis biomarker berbilang mod, model ini boleh menyokong-penyaringan berasaskan mekanisme dan bukti praklinikal-bagi-kajian konsep.

Zhang Y-L, Qiao Y-C, Ji Y-C, et al.Kajian Kendiri Spontan-Tingkah Laku Mencederakan dan Pengimejan Neuro dalam Rhesus Macaques. doi: 10.34133/penyelidikan.0782

Untuk membincangkan reka bentuk kajian, strategi biomarker dan penilaian keberkesanan translasi, hubungi Prisys Biotech untuk disesuaikanPenilaian keberkesanan ubat neuropsikiatri NHP dan perkhidmatan pengimejan tingkah laku bersepadu.

Hubungi Prisys Biotech