Sistem saraf pusat (CNS) mengawal kognisi, tingkah laku, dan fungsi fisiologi. Gangguan neurologi seperti penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, kemurungan dan skizofrenia terus mendorong permintaan untuk terapi CNS yang berkesan. Walau bagaimanapun, pembangunan ubat CNS kekal sebagai salah satu bidang yang paling mencabar dalam penyelidikan farmaseutikal kerana mekanisme penyakit yang kompleks dan kesukaran menghantar ubat ke dalam otak.
Halangan Biologi kepada Penyampaian Ubat Otak
Cabaran terbesar dalam pembangunan ubat CNS ialah mencapai pendedahan dadah yang mencukupi di dalam otak. Dua halangan fisiologi mengawal ketat pergerakan sebatian ke dalam CNS:
Darah-Penghalang Otak (BBB):Dibentuk oleh sel endothelial otak yang bersambung rapat, BBB menyekat kebanyakan sebatian yang beredar daripada memasuki tisu otak. Walaupun molekul lipofilik kecil selalunya boleh meresap merentasi BBB, banyak ubat hidrofilik atau sangat protein-tidak boleh.
Darah-Penghalang Cecair Serebrospinal (BCSFB):Terletak di plexus koroid, BCSFB mengawal pertukaran antara aliran darah dan cecair serebrospinal (CSF), seterusnya mengehadkan kemasukan molekul besar dan peptida.
Kerana halangan ini, mengoptimumkan pendedahan otak adalah objektif kritikal semasa penemuan ubat CNS.
Menilai Pendedahan Otak
Pendedahan dadah dalam CNS biasanya dinilai dengan mengukur kepekatan ubat dalam plasma, tisu otak, dan CSF. Memandangkan mengukur kepekatan ubat intraselular secara langsung adalah sukar, penyelidik sering menggunakan CSF atau cecair interstisial otak sebagai penunjuk pengganti.
Beberapa parameter utama biasanya digunakan:
Kp, otak:Mengukur jumlah pengedaran dadah antara tisu otak dan plasma.
Kp,uu:Mewakili nisbah kepekatan ubat bebas dalam otak dan plasma, memberikan penilaian yang lebih tepat tentang penembusan BBB.
Kepekatan CSF:Selalunya berfungsi sebagai penunjuk tidak langsung pendedahan dadah bebas di dalam otak.
Antaranya,Kp,uusecara amnya dianggap sebagai parameter yang paling bermaklumat kerana ia mencerminkan kedua-dua resapan pasif dan aktiviti pengangkut.
Kaedah Biasa untuk Penilaian BBB
Gabungan pendekatan in vitro dan in vivo biasanya digunakan semasa penemuan ubat CNS.
Kajian farmakokinetik haiwankekal sebagai kaedah utama untuk menentukan kepekatan ubat dalam plasma, tisu otak, dan CSF.
PAMPA-Ujian BBBmenilai resapan pasif merentasi membran buatan dan digunakan secara meluas untuk{0}}penyaringan daya pemprosesan tinggi.
Model BBB berasaskan-sel, termasuk sistem MDCK-MDR1 dan Caco-2, biasanya digunakan untuk menyiasat-pergerakan ubat pengantara pengangkut, terutamanya P-glikoprotein (P-gp) efluks.
In situ perfusi otakdianggap sebagai kaedah rujukan untuk mengukur kebolehtelapan BBB secara langsung, walaupun kerumitan teknikalnya mengehadkan penggunaan rutin.
Kepentingan P-gp
P-glikoprotein (P-gp) ialah salah satu pengangkut efluks utama di BBB. Dadah yang merupakan substrat P-gp diangkut secara aktif keluar dari otak, mengurangkan pendedahan terapeutik. Penilaian awal interaksi P-gp boleh membantu mengoptimumkan reka bentuk kompaun dan meningkatkan penembusan CNS.
Prisys Biotech DMPK Services
Prisys Biotech menyediakan sokongan DMPK komprehensif untuk pembangunan ubat CNS, termasuk kajian farmakokinetik in vivo, penilaian ADMET, kajian toksikokinetik dan analisis pengedaran tisu tersuai. Pasukan kami yang berpengalaman menyokong pelbagai spesies haiwan, laluan pentadbiran, strategi pensampelan dan reka bentuk percubaan untuk membantu mempercepatkan penemuan ubat CNS praklinikal.
