Dalam penemuan dadah, keputusan in vitro membawa berat sebenar dalam pemilihan calon. Keupayaan biokimia, aktiviti selular, selektiviti dan kestabilan metabolik menerangkan bagaimana molekul berkelakuan dalam sistem ujian yang ditentukan. Apa yang mereka tidak huraikan ialah sama ada molekul itu akan mencapai pendedahan yang mencukupi atau menghasilkan aktiviti farmakologi dalam vivo.
Mengekstrapolasi Data In Vitro Kepada Pendedahan In Vivo
Perbezaan itu lebih penting apabila program bergerak melepasi molekul kecil konvensional kepada antibodi,-antibody konjugat dadah (ADC), peptida dan terapeutik oligonukleotida.
Ujian in vitro mencirikan satu proses biologi atau fizikokimia pada satu masa, di bawah keadaan terkawal. Pelupusan ubat in vivo mencerminkan kesan gabungan penyerapan, pengedaran, metabolisme, perkumuhan, pendedahan tisu, penglibatan sasaran dan farmakodinamik. Berapa banyak setiap satu daripada sumbangan tersebut berbeza dengan ketara antara modaliti dadah.
Modaliti-Pelupusan Khusus
Kestabilan mikrosomal hati adalah proksi yang lemah untuk pelepasan sistemik sendiri. Penyingkiran buah pinggang dan hempedu, aktiviti pengangkut, metabolisme usus, pengikatan protein plasma, pengedaran tisu dan penyerapan oral semuanya membentuk profil PK yang diperhatikan. Kestabilan hepatosit menambah set data kedua, tetapi mekanisme pelepasan ekstrahepatik kekal di luar kedua-dua ujian.
Terapi antibodi berada dalam rangka kerja yang berbeza. Pelupusan mereka secara amnya tidak ditentukan oleh metabolisme pengantara CYP-; pendedahan sistemik dan aktiviti farmakologi sebaliknya dipengaruhi oleh kitar semula FcRn,-pelepasan pengantara sasaran, pengedaran tisu, ekspresi sasaran dan sifat molekul. Separuh hayat plasma yang panjang-serasi dengan liputan sasaran yang lemah di tapak tindakan.
ADC menyusun beberapa pembolehubah di atas satu sama lain. Selepas dos, pendedahan antibodi, kestabilan konjugat, belahan penghubung,-kepada-nisbah antibodi (DAR), pelepasan muatan dan pembentukan metabolit semuanya bergerak serentak. Jumlah antibodi ialah satu nombor dalam satu set yang juga termasukADC yang utuhdan spesiesnya yang berkaitan dari segi farmakologi, dan ia tidak boleh menyokong yang lain.
Peptida dan oligonukleotida menghadapi versi masalah yang sama. Separuh hayat-peptida bergantung pada degradasi enzimatik, pembersihan buah pinggang, pengikatan protein dan reka bentuk molekul, dan separuh hayat plasma-yang lebih lama tidak membeli lanjutan berkadar aktiviti farmakodinamik. Untuk oligonukleotida, kepekatan plasma sering menjejaki aktiviti farmakologi kurang rapat daripada pengedaran tisu, pendedahan intrasel dan modulasi berterusan RNA atau sasaran protein yang dimaksudkan.
Mengintegrasikan PK Dengan Titik Akhir PD
Akibat untuk reka bentuk kajian adalah mudah:Data PK harus dibaca bersama-sama dengan dua perkara, di mana ubat bertindak dan spesies molekul yang berkaitan dari segi farmakologi.
Oleh itu, program praklinikal dibacaPK bersama titik akhir PD, pendedahan tisu, biomarker, penglibatan sasaran dan hasil berfungsi. Apabila program memerlukannya, pengimejan membujur dan penilaian tingkah laku kuantitatif menambah bacaan tentang perkembangan penyakit, tindak balas tisu, pengedaran ubat atau perubahan fungsi. Platform penyelidikan translasi Prisys bukan-primata manusia (NHP).Model penyakit NHPdengan farmakologi, penilaian PK/PD, pengimejan dan titik akhir kajian yang lain, bersaiz mengikut objektif setiap program praklinikal.
Kajian bersepadu menanyakan soalan yang lebih sukar daripada sama ada calon menghasilkan kesan yang boleh diperhatikan dalam model haiwan. Mereka menguji bagaimana pendedahan,penglibatan sasaran, farmakodinamik, keberkesanan dan keselamatanberkaitan antara satu sama lain, dan ia menimbulkan ketidakpastian translasi sebelum perkembangan klinikal.
Data in vitro kekal sebagai asas penemuan dadah. Apa yang perlu diwujudkan oleh penyelidikan praklinikal ialah hubungan antara penemuan tersebut dan pendedahan in vivo dan kesan farmakologi.
