Memastikan keselamatan dadah adalah keperluan utama dalam pembangunan ubat yang inovatif, dan imunotoksisiti telah menjadi tumpuan yang semakin penting untuk pengawal selia dan pembangun. Imunotoksisiti merujuk kepada kesan ubat yang tidak diingini pada sistem imun, yang boleh menyebabkan imunosupresi, pengaktifan imun yang tidak normal, hipersensitiviti, pembebasan sitokin atau kesan imun perkembangan. Penilaian imunotoksisiti bukan klinikal harus mengikut strategi-berasaskan risiko,-demi-kes menggunakan pendekatan Weight of Evidence (WoE). Ini bermakna menyepadukan-sifat berkaitan ubat, mekanisme tindakan, ekspresi sasaran dalam tisu imun, data sedia ada daripada produk serupa, penemuan in vitro atau ex vivo, keputusan toksikologi rutin, ADME dan maklumat pendedahan, konteks klinikal, populasi pesakit, rejimen dos dan sebarang isyarat berkaitan imun-awal klinikal. Kajian keselamatan penting yang bertujuan untuk menyokong penyerahan peraturan harus dijalankan di bawah keadaan GLP untuk memastikan kebolehpercayaan dan kebolehkesanan data.
Bidang utama penilaian imunotoksisiti ialah imunosupresi, yang berlaku apabila ubat mengurangkan fungsi imun atau mengganggu pengawasan imun. Ini mungkin disebabkan oleh kesan langsung pada sel imun, perencatan laluan isyarat kritikal seperti isyarat TCR, BCR, atau sitokin, atau kesan tidak langsung pada mekanisme imunoregulasi. Kajian toksikologi rutin boleh memberikan isyarat amaran awal, termasuk perubahan dalam timus, limpa, nodus limfa, sumsum tulang, histopatologi organ imun, kiraan limfosit, pembezaan leukosit, dan paras serum globulin. Apabila penemuan ini mencadangkan potensi imunosupresi, ujian fungsian tambahan mungkin diperlukan, seperti tindak balas antibodi bergantung-sel T (TDAR), ujian aktiviti sel pembunuh semulajadi, ujian fagositosis makrofaj dan analisis subset limfosit oleh sitometri aliran. Imunosupresi yang teruk atau luas juga boleh menjejaskan pengawasan imun tumor, jadi risiko kekarsinogenan harus dinilai menggunakan pendekatan-berasaskan WoE.
Satu lagi kebimbangan utama ialah peningkatan imun atau pengaktifan imun, di mana ubat secara tidak normal meningkatkan tindak balas imun hos. Ini mungkin berlaku melalui rangsangan laluan imun langsung, perencatan peraturan imun negatif, atau mekanisme yang meniru isyarat imunostimulasi endogen. Pengaktifan imun yang berlebihan boleh mengganggu toleransi imun dan berpotensi mencetuskan atau memburukkan lagi penyakit autoimun. Untuk biologi, terapi sel dan produk lain yang dijangka mengaktifkan tindak balas imun, sindrom pelepasan sitokin adalah risiko kritikal. Ujian pelepasan sitokin in vitro menggunakan sel mononuklear darah periferi manusia atau darah keseluruhan sering digunakan untuk menilai sitokin seperti IL-6, TNF- dan IFN- merentas kepekatan ubat yang berkaitan. Untuk-produk berisiko tinggi, pilihan pertama-dalam-pemilihan dos permulaan manusia mungkin bergantung pada pendekatan MABEL atau dos aktif secara farmakologi, disokong oleh data farmakologi yang teguh seperti EC50, ECmax dan penghunian reseptor. Reaksi hipersensitiviti dan pseudo-alergi juga harus dipertimbangkan berdasarkan struktur ubat, mekanisme tindakan, dan pemerhatian haiwan.
Imunotoksisiti perkembangan perlu dinilai apabila ubat mempunyai potensi kesan imunotoksik dan boleh digunakan pada wanita hamil atau menyusu, kanak-kanak, atau situasi di mana pendedahan kepada anak dijangkakan. Penilaian ini boleh dimasukkan ke dalam kajian pembangunan pra- dan selepas bersalin yang dipertingkatkan atau dijalankan sebagai kajian imunotoksisiti perkembangan khusus. Titik akhir utama boleh termasuk pembangunan organ imun, populasi sel imun, dan tindak balas imun terhadap antigen standard dalam keturunan. Secara lebih luas, pemilihan kaedah imunotoksisiti dan model haiwan harus didorong oleh analisis WoE, ciri-ciri ubat, dan soalan imun khusus yang ditangani. Kajian toksikologi standard menyediakan asas, manakala ujian tambahan seperti TDAR, aktiviti sel NK, sitometri aliran, dan ujian pelepasan sitokin membolehkan penilaian yang lebih mendalam terhadap risiko imun tertentu.
Pemilihan model haiwan amat penting untuk penilaian imunotoksisiti. Spesies yang dipilih harus mempunyai ekspresi sasaran yang relevan, tindak balas farmakologi, dan ciri metabolik yang setanding dengan manusia. Tikus biasanya digunakan untuk kajian dan ujian toksikologi standard seperti TDAR, tetapi ia mungkin tidak selalu sesuai untuk biologi kompleks, ubat antibodi, protein gabungan, terapi gen atau terapi sel disebabkan oleh-biologi sasaran khusus dan perbezaan tindak balas imun. Dalam kes ini, primata bukan-manusia atau model haiwan besar lain mungkin memberikan lebih banyak maklumat ramalan, terutamanya untuk kesan imunomodulator kompleks, risiko pelepasan sitokin dan imunogenisitas. Secara keseluruhannya, penilaian imunotoksisiti bukan klinikal perlu dijalankan secara berfasa, dari saringan awal in vitro dan toksikologi awal semasa penemuan, kepada kajian rutin dan tambahan sebelum penyerahan IND, dan kepada penilaian yang lebih meluas seperti kajian imunotoksisiti perkembangan atau karsinogenisiti semasa pembangunan kemudian apabila dibenarkan oleh risiko yang muncul.
