1. Apakah yang termasuk kajian bukan klinikal?
Jawapan:Eksperimen bukan klinikal termasuk kajian farmakologi, ujian ketoksikan am, toksikokinetik dan eksperimen farmakokinetik bukan klinikal, ujian ketoksikan pembiakan, ujian genotoksisiti, kekarsinogenan dan ujian lain (fototoksisiti, pergantungan, imunotoksisiti), dsb. Dalam kes terapi gabungan, kajian keselamatan bukan klinikal terapi gabungan juga boleh dijalankan. Untuk perkadaran tinggi tertentu (lebih daripada 10% daripada jumlah pendedahan sistemik dan tahap pendedahan dalam kajian haiwan adalah lebih rendah daripada pendedahan manusia), mungkin diperlukan untuk menjalankan kajian keselamatan bukan klinikal metabolit.
2. Apakah tujuan penilaian keselamatan bukan klinikal?
Jawapan:Tujuan penilaian keselamatan bukan klinikal secara amnya termasuk menjelaskan ciri tindak balas ketoksikan yang berkaitan dengan organ sasaran, pergantungan dos, hubungan pendedahan dan potensi keterbalikan. Maklumat ini boleh digunakan untuk menganggarkan dos permulaan yang selamat dan julat dos untuk ujian klinikal manusia (seperti yang dinyatakan sebelum ini, NOAEL perlu diperolehi dalam eksperimen toksikologi untuk mengira MRSD, dos permulaan maksimum yang disyorkan), dan untuk menentukan penunjuk pemantauan klinikal untuk kemungkinan tindak balas buruk.
3. Apakah kajian bukan klinikal yang diperlukan untuk pertama-dalam-percubaan manusia?
Jawapan:Untuk soalan ini, pertama sekali perlu menjelaskan jenis ubat. ICH M3 (R2) boleh digunakan untuk situasi biasa dalam pembangunan dadah dan menyediakan prinsip panduan am. Untuk biologi, kajian bukan klinikal perlu dijalankan mengikut keperluan ICH S6.
⑴Farmakokinetik:Sebelum penyerahan IND, data mengenai metabolisme produk penyiasatan dalam spesies yang berbeza dan data metabolisme in vitro pada manusia, serta kadar pengikatan protein plasma, adalah mencukupi. Maklumat tentang penyerapan, pengedaran, metabolisme in vivo dan perkumuhan hendaklah dilengkapkan sebelum-ujian klinikal berskala besar (biasanya fasa 3). Eksperimen penyerapan PK biasanya dijalankan dalam pelbagai spesies sebelum penyerahan IND dan penentuan PCC untuk lebih memahami ciri-ciri PK ubat dalam spesies yang berbeza, walaupun ia tidak diperlukan di sini, yang agak pelik.
⑵Farmakologi Keselamatan:Penilaian kesan ke atas sistem kardiovaskular, saraf pusat dan pernafasan harus diselesaikan sebelum penyerahan IND, yang merupakan gabungan ujian standard farmakologi keselamatan. Eksperimen farmakologi keselamatan tambahan boleh dijalankan semasa ujian klinikal jika perlu.
⑶Ketoksikan Dos Ulang:Secara amnya, ujian ketoksikan kronik-jangka pendek disusun berdasarkan skema dos awal IND. Jika tempoh dos perlu dilanjutkan kemudian, -ujian ketoksikan kronik jangka panjang diperlukan untuk menyokongnya.
⑷Ketoksikan genotoksik:Dengan kos yang agak rendah, kombinasi ujian genotoksisiti boleh diselesaikan sebelum penyerahan IND.
⑸Kekarsinogenan:Ujian kekarsinogenan hendaklah diselesaikan sebelum kelulusan ubat.
⑹Ketoksikan pembiakan:Pemerhatian dan penilaian sistem pembiakan harus dimasukkan dalam ujian ketoksikan dos ulangan sebelum penyerahan IND untuk menilai awal ketoksikan pembiakan, dengan kontraseptif yang ketat dalam ujian klinikal adalah mencukupi. Kajian ketoksikan pembiakan Fasa I/II hendaklah diselesaikan sebelum-ujian klinikal berskala besar dan kajian ketoksikan pembiakan Fasa III perlu diselesaikan sebelum diluluskan.
⑺Ketoksikan foto:Penilaian fototoksisiti hendaklah diselesaikan sebelum penyerahan IND. Jika penyerapan molar lebih besar daripada 1000 M-1cm-1, terdapat risiko fototoksisiti dan ujian fototoksisiti hendaklah dijalankan sebelum ujian klinikal berskala besar.
4. Bagaimanakah dos perlu ditetapkan dalam ujian toksikologi? Bagaimanakah dos tertinggi harus dipilih?
Jawapan:Merujuk kepada "Prinsip Panduan Teknikal untuk Ujian Ketoksikan Dos Berulang Dadah," "Pada prinsipnya, dos yang tinggi harus mendorong tindak balas toksik yang jelas pada haiwan, dos yang rendah harus bersamaan atau lebih tinggi daripada dos berkesan dalam haiwan atau penggunaan klinikal, dan dos pertengahan harus ditetapkan antara dos tinggi dan dos rendah berdasarkan mekanisme toksik dan{0}ciri tindak balas toksik untuk memeriksa dos tindak balas toksik."
Dalam amalannya, dengan mengambil kira kos ujian toksikologi yang mahal, menjalankan ujian-julat dos (DRF) dengan beberapa primat bukan-manusia ialah kaedah-yang paling jimat kos dan{3}}buruk. Dos untuk ujian DRF juga perlu ditetapkan selanjutnya berdasarkan kajian keselamatan awal yang dijalankan semasa penentuan awal PCC dan kajian farmakologi. Banyak institusi kini turut menjalankan ujian ketoksikan akut bersama-sama ujian DRF, iaitu ujian bukan-GLP, seperti yang dinyatakan dalam M3 (R2), mengikut prinsip 3R untuk mengurangkan penggunaan haiwan.
Untuk kumpulan dos rendah, sederhana dan tinggi, jarak 2-3 kali biasanya digunakan. Dalam ujian toksikologi formal, keadaan yang ideal ialah kumpulan dos tinggi boleh menunjukkan ketoksikan yang jelas, dan kumpulan dos rendah atau sederhana boleh digunakan sebagai NOAEL.
Selain itu, untuk pemilihan dos tertinggi, M3 (R2) juga menyediakan jawapan standard. Secara ringkasnya, dos tertinggi dalam toksikologi hendaklah sama ada dos yang boleh diterima maksimum (MTD) atau dos maksimum yang boleh dilaksanakan (MFD, yang boleh difahami sebagai dos maksimum yang boleh diterima oleh haiwan berdasarkan ciri produk dan haiwan), atau ia harus mencapai ketepuan pendedahan, atau tahap pendedahan harus cukup tinggi (mencapai 50 kali ganda dos klinikal yang dimaksudkan). Secara amnya, 1000 mg/kg/hari dianggap mencukupi melainkan dos klinikal yang dimaksudkan mencapai 1g/hari, dan tahap pendedahan 1000 mg/kg tidak mencapai 10 kali ganda tahap pendedahan klinikal, di mana anda perlu meningkatkan lagi dos kepada 10 kali tahap pendedahan klinikal, atau 2000 mg/kg/hari, atau MFD.
5. Kajian manakah dalam penyelidikan keselamatan bukan klinikal yang perlu mengikuti GLP, dan yang manakah tidak?
Jawapan:Kajian farmakologi dan farmakokinetik tidak perlu mengikuti GLP, manakala kajian farmakologi keselamatan, genotoksisiti, ketoksikan pembiakan, dan kajian ketoksikan dos ulangan perlu mengikuti GLP.
6. Berapa lamakah tempoh kajian ketoksikan dos ulangan bukan klinikal?
Jawapan:Keperluan tempoh untuk menyokong pengendalian percubaan klinikal dan kelulusan pasaran adalah berbeza dan perlu khusus untuk tempoh dos ujian klinikal. Sebagai contoh, bagi pesakit dengan multiple sclerosis, tempoh percubaan klinikal minimum yang dirancang ialah dua tahun. Oleh itu, apabila mendaftarkan pesakit sklerosis berbilang dalam ujian klinikal, kajian ketoksikan kronik bukan tikus selama 6- dan 9-bulan-diperlukan, yang mencukupi untuk menyokong kelulusan pasaran. Untuk ubat bukan onkologi, kajian ketoksikan kronik selama 4 minggu biasanya digunakan untuk menyokong tempoh dos tidak melebihi 4 minggu untuk ujian klinikal pertama dalam manusia.
7. Bagaimana untuk memilih haiwan eksperimen untuk penilaian keselamatan bukan klinikal?
Jawapan:Secara amnya, dua jenis haiwan digunakan, tikus dengan tikus menjadi pilihan utama dan bukan-tikus dengan anjing Beagle sebagai pilihan pilihan. Sudah tentu, prinsip analisis khusus-produk tertentu juga harus diikuti. Untuk molekul kecil, pemilihan spesies harus mempertimbangkan ciri-ciri metabolik produk penyiasatan dalam haiwan yang serupa dengan manusia. Rujukan boleh dibuat kepada "Ujian Analisis dan Pengenalpastian Metabolit Produk Penyiasatan dalam Tikus CD-1, Tikus SD, Anjing Beagle, Monyet Cynomolgus dan Mikrosom Hati Manusia", memilih spesies dengan ciri metabolik yang serupa dengan manusia, iaitu spesies dengan jumlah dan jenis metabolit yang serupa dengan manusia. Selain itu, spesies yang dipilih harus sensitif kepada produk penyiasatan. Berdasarkan pengalaman lepas, untuk ubat molekul kecil, ciri metaboliknya dalam anjing Beagle mungkin serupa dengan manusia tetapi dengan pendedahan yang rendah.
