Kajian Haiwan Praklinikal (2) - Laluan Dan Jumlah Pentadbiran

Farmakokinetik ubat berbeza dengan ketara di kalangan spesies haiwan yang berbeza, terutamanya untuk pentadbiran lisan. Jadual di bawah menyerlahkan perbezaan fisiologi gastrousus merentas spesies, dengan pH menjadi faktor utama. Sebagai contoh, anjing mempamerkan variasi pH yang ketara dalam jus gastrik antara keadaan berpuasa dan diberi makan. Banyak sebatian boleh mengion, dan keterlarutannya berubah dengan pH. Sebagai contoh, garam natrium mungkin mempunyai keterlarutan yang tinggi dalam pelarut tetapi mungkin tercerai menjadi bentuk bebas dengan keterlarutan rendah dalam persekitaran berasid perut, kepada pemendakan dan penyerapan yang berkurangan. pH gastrik manusia agak rendah, dan menggunakan simulasi jus gastrik manusia dalam eksperimen pemendakan boleh mengelirukan hasil apabila digunakan pada kajian haiwan. Sebagai contoh, garam natrium mungkin mendakan pada pH 1.2 tetapi tidak pada pH 4 atau lebih tinggi.

1. Laluan Pentadbiran

Laluan pentadbiran yang berbeza memerlukan strategi pembangunan formulasi yang disesuaikan, seperti memilih bentuk dos dan had pelarut yang sesuai. Dalam ujian praklinikal, kaedah pentadbiran molekul kecil termasuk penggantungan dan larutan (berasaskan-minyak dan air-kedua-dua). Pentadbiran oral boleh menggunakan kedua-dua bentuk, manakala suntikan intravena (IV) biasanya memerlukan penyelesaian. Laluan pentadbiran biasa termasuk:

1.Pentadbiran Gastrointestinal: Ini termasuk laluan lisan, sublingual dan rektum.

• Pentadbiran Lisan: Kaedah yang paling biasa, selamat, mudah dan menjimatkan, biasanya menggunakan tablet, kapsul dan butiran. Dalam kajian praklinikal, penyelesaian atau penggantungan sering digunakan. Walau bagaimanapun, sesetengah ubat mempunyai penyerapan yang lemah kerana sifat fizikokimianya, kerengsaan mukosa gastrik, atau degradasi oleh enzim pencernaan dan asid gastrik, sehingga mengurangkan bioavailabiliti dan keberkesanan. Makanan juga boleh menjejaskan penyerapan dadah dan harus dipertimbangkan dalam kajian. Untuk haiwan eksperimen, kaedah pemberian oral termasuk oral terus (mencampurkan ubat dalam air atau makanan untuk pengambilan sukarela) dan gavage (menggunakan jarum gavage untuk menghantar larutan ubat atau penggantungan terus ke dalam perut). Pentadbiran lisan secara langsung adalah mudah tetapi kurang tepat kerana variasi pengambilan individu, menjadikannya kurang biasa digunakan. Gavage adalah tepat, membenarkan kawalan dos dan lebih baik mensimulasikan pentadbiran lisan klinikal, menjadikannya teknik yang diterima secara meluas yang harus dikuasai oleh penyelidik.
• Pentadbiran Sublingual: Walaupun mukosa mulut mempunyai permukaan penyerapan yang terhad, ia penting untuk ubat-ubatan tertentu, seperti nitrogliserin, yang diserap dengan cepat secara sublingual untuk kesan terapeutik yang cepat.
• Pentadbiran rektum: Digunakan apabila pesakit muntah atau tidak sedarkan diri, pentadbiran rektum membenarkan kira-kira 50% ubat memintas hati, mengelakkan metabolisme-lulus pertama. Ia juga biasa dalam ubat pediatrik. Walau bagaimanapun, penyerapan rektum selalunya tidak teratur dan tidak lengkap, mengehadkan penggunaannya.

2. Pentadbiran Suntikan: Ini termasuk suntikan intravena, intramuskular dan subkutan.

• Suntikan Intravena: Menyuntik ubat secara terus ke dalam aliran darah mencapai tahap terapeutik yang cepat dan tepat, tidak dapat ditandingi oleh kaedah lain. Walau bagaimanapun, pengenalan pesat kepekatan tinggi boleh meningkatkan risiko tindak balas yang buruk, sekali gus memerlukan penggunaan pelarut yang berhati-hati.
• Suntikan Intramuskular: Ubat larut air-cepat diserap, sesuai untuk larutan-minyak dan perengsa tertentu.
• Suntikan Subkutan: Sesuai untuk ubat tidak-yang merengsa, kerana ia boleh menyebabkan kesakitan teruk dan nekrosis tisu jika sebaliknya. Penyerapan subkutaneus biasanya perlahan dan konsisten, memberikan kesan yang berpanjangan.

3.Pentadbiran Pernafasan: Penyedutan gas atau ubat meruap membolehkan penyerapan melalui epitelium paru-paru dan mukosa pernafasan, dengan cepat memasuki aliran darah kerana kawasan permukaan yang besar. Penyelesaian boleh dinebuli untuk rawatan paru-paru langsung. Kelemahan utama adalah kesukaran dan kerumitan kawalan dos.

4. Pentadbiran Transdermal: Beberapa ubat boleh dengan cepat menembusi kulit yang utuh, tetapi penyerapan melalui kulit secara amnya berkadar dengan luas permukaan yang dilindungi dan keterlarutan lipid ubat. Epidermis bertindak sebagai penghalang lipid, tetapi banyak zat terlarut melalui dermis secara bebas. Kulit yang rosak dengan ketara meningkatkan kadar penyerapan.

Secara keseluruhan, pentadbiran lisan adalah kaedah yang paling menjimatkan dan biasa digunakan. Prinsipnya adalah untuk memilih pentadbiran oral apabila boleh, intramuskular jika perlu, dan suntikan intravena dengan berhati-hati, terutamanya untuk suntikan ubat tradisional. Dalam kajian praklinikal, laluan oral dan intravena adalah yang utama. Jadual di bawah menyenaraikan laluan pentadbiran biasa dan singkatannya, dengan PO (oral) dan IV (intravena) adalah yang paling banyak digunakan.

2.Jumlah Pentadbiran

Perbezaan dalam kapasiti perut antara spesies ujian mengehadkan volum dos oral maksimum. Isipadu yang berlebihan boleh menyebabkan kesakitan, keseronokan, perubahan fisiologi (seperti ketidakseimbangan elektrolit, peningkatan tekanan darah dan kadar pernafasan), dan penyerapan yang tidak normal. Jadual di bawah menyediakan garis panduan volum untuk spesies dan laluan pentadbiran yang berbeza. Untuk pentadbiran lisan, kedua-dua tikus dan tikus bertolak ansur sehingga 10 mL/kg, manakala anjing dan monyet bertolak ansur sehingga 5 mL/kg. Secara amnya, haiwan yang lebih besar mempunyai toleransi yang lebih rendah untuk jumlah pentadbiran dan eksipien. Pembangunan formulasi harus mengimbangi kepekatan dan isipadu. Contohnya, jika kandungan eksipien tinggi, mengurangkan volum sambil mengekalkan dos mungkin diperlukan. Biasanya, dos dinyatakan dalam mg/kg, menunjukkan jumlah yang ditadbir berbanding dengan berat badan. Sebagai contoh, dos 100 mg/kg pada tikus dengan isipadu 10 mL/kg memerlukan kepekatan larutan 10 mg/mL.