Penyakit hati berlemak bukan alkohol (NAFLD)merangkumi pelbagai manifestasi patologi, termasuk pemendapan lipid, steatosis, dan keabnormalan progresif dalam gula darah/lipid. Apabila penyakit itu berkembang, belon hepatosit, penyusupan sel radang, dan fibrosis berlaku. Walaupun model haiwan sebaiknya mencerminkan patologi klinikal untuk ujian klinikal yang berkesan, mencerminkan sepenuhnya patogenesis kompleks dan manifestasi steatohepatitis bukan alkohol (NASH) kekal sebagai cabaran. Oleh itu, memilih model patologi yang sesuai selaras dengan pertimbangan klinikal seperti populasi dan petunjuk yang disasarkan adalah penting untuk menilai kesan ubat merentasi pelbagai peringkat patologi NASH.
1.Model Pemakanan
Model haiwan yang disebabkan oleh diet sepatutnya menyerupai corak pemakanan manusia. Walau bagaimanapun, perbezaan yang wujud dalam diet semula jadi menghasilkan model patologi yang berbeza berbanding manusia. Oleh itu, model pemakanan yang berbeza, seperti-diet tinggi lemak (HFD), diet Barat (WD) dan diet tinggi-lemak kekurangan metionin dan kolin (MCD), direka bentuk untuk meniru patologi NASH biasa. Model-model ini menawarkan mekanisme dan manifestasi patologi yang berbeza; sebagai contoh, model MCD dengan cepat mendorong pengumpulan lipid hepatik dan berkembang menjadi keradangan dan fibrosis disebabkan oleh kekurangan nutrien utama. Memilih model yang sesuai untuk penilaian farmakologi berdasarkan mekanisme ubat adalah penting.
2.Induksi Kimia Kecederaan Hati atau Fibrosis
Ejen kimia seperti karbon tetraklorida (CCl4) dan thioacetamide mendorong kecederaan hati melalui pelbagai mekanisme, mempamerkan perubahan dalam patologi tisu yang serupa dengan perkembangan NASH. Walau bagaimanapun, model berdasarkan mekanisme kerosakan sel hati yang tidak berkaitan dengan perkembangan NAFLD tidak boleh berfungsi sebagai penunjuk farmakologi utama untuk merawat NASH.
3.Model-berbilang faktor
Model faktor-tunggal mungkin tidak mensimulasikan sepenuhnya manifestasi klinikal dan melibatkan kitaran pemodelan yang panjang, merumitkan masa campur tangan ubat. Menggabungkan berbilang faktor seperti-diet tinggi lemak, kecederaan hati kimia dan kerosakan pulau kecil pankreas menawarkan pendekatan yang komprehensif, mempersembahkan manifestasi NASH biasa dan menilai kesan ubat pada laluan yang berbeza. Walau bagaimanapun, hanya menambah faktor risiko mungkin tidak mencerminkan hubungan intrinsik antara metabolisme NASH dan interaksi fibrosis, kepada percanggahan penilaian.
Sasaran Rawatan
NASH terhasil daripada pelbagai faktor risiko, termasuk rintangan insulin, tekanan oksidatif, dan keradangan, kepada pemendapan serat kolagen semasa pembaikan. Strategi intervensi memberi tumpuan kepada mengawal selia metabolisme glukosa dan lipid, tindakan anti-keradangan, perlindungan sel dan langkah anti-fibrosis.
Fokus dan Prospek Penyelidikan Semasa
Walaupun terdapat banyak ubat calon di bawah pembangunan klinikal untuk NASH, populasi pesakit yang semakin berkembang dan keperluan klinikal yang besar menggariskan perjalanan yang panjang di hadapan. Kemajuan dalam memahami patogenesis NASH dan laluan metabolik telah mendorong penerokaan terapi gabungan dan strategi pembangunan ubat yang dioptimumkan. Walau bagaimanapun, ketidakpastian berterusan dalam fasa percubaan klinikal, memerlukan-penyelidikan mendalam tentang mekanisme patogenesis, pengoptimuman terapi gabungan, pembangunan biomarker untuk penilaian keberkesanan dan peningkatan reka bentuk percubaan klinikal untuk mempercepatkan pembangunan rawatan NASH yang berkesan.
Kesimpulan
Kajian farmakologi bukan{0}}klinikal memainkan peranan penting dalam menilai keberkesanan, keselamatan dan mekanisme tindakan ubat terapeutik NASH. Pemilihan model, penunjuk pemerhatian dan analisis keputusan percubaan adalah penting untuk menyediakan bukti saintifik untuk menyokong protokol percubaan klinikal. Pada masa hadapan, dengan pembangunan berterusan teknologi baharu seperti multi-omik dan kecerdasan buatan, kajian bukan-klinikal akan terus mengoptimumkan strategi pembangunan ubat dan menggalakkan pembangunan perubatan ketepatan untuk NASH.
