RNA Messenger (mRNA) ialah molekul terkandas-tunggal yang membawa maklumat genetik daripada asid deoksiribonukleik (DNA) ke ribosom. Ribosom kemudian menyahkod maklumat genetik dan mensintesis protein. Terapi berasaskan mRNA-yang akan kita bincangkan ialah ubat yang menggunakan mRNA untuk merawat atau mencegah penyakit (terapi berasaskan-mRNA).
Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, thetranskripsi in vitro (IVT) Teknologi mRNA telah menarik minat dan perhatian saintis dari institusi penyelidikan dan syarikat biofarmaseutikal. Syarikat biofarmaseutikal menggunakan platform teknologi berasaskan mRNA-untuk membangunkan ubat dengan kaedah penghantaran yang disasarkan, menjadikan ubat lebih tepat dan diperibadikan. Dan dengan bantuan kejuruteraan genetik, penyelidik boleh menggunakan mRNA sintetik untuk menyatakan protein tertentu. Oleh kerana mRNA sintetik secara strukturnya serupa dengan mRNA semulajadi, ia membolehkan pesakit menghasilkan protein terapeutik dalam badan mereka sendiri, dan mengurangkan pelbagai masalah yang disebabkan oleh proses pembuatan kompleks protein rekombinan. Kepelbagaian terapi berasaskan mRNA-membolehkan pembangun ubat menggunakan mRNA sintetik sebagai alat untuk rawatan penyakit dan telah mencapai kemajuan dalam penyelidikan imunoterapi kanser, terapi sel stem dan kawalan penyakit berjangkit, terutamanya semasa pandemik COVID-19, teknologi mRNA mempunyai kelebihan yang jelas dalam pembangunan vaksin.
Pada tahun 1960-an, biologi molekul mencapai kemajuan yang besar. Penemuan RNA messenger (1961), penemuan berturut-turut RNA-replikas berkaitan (1962) dan reverse transcriptase (1970), dan penemuan serta aplikasi penyambungan RNA dan ribozim pemangkin (1977, 1982) secara langsung atau tidak langsung menggalakkan pembangunan RNA baru- Selepas lebih 30 tahun kemajuan saintifik, ubat berasaskan RNA{11}}diuji pada haiwan buat kali pertama. Kajian pertama menggunakan molekul mRNA untuk tujuan terapeutik telah diterbitkan oleh Wolff et al. pada tahun 1990, yang diiktiraf sebagai aplikasi terawal. Dalam kajian ini, mRNA IVT disuntik terus ke dalam otot rangka tikus dan menyatakan protein yang dikodkan. Artikel itu menunjukkan bahawa memandangkan RNA dan tisu boleh diperolehi berulang kali, terapi berasaskan RNA-boleh memindahkan jenis pemindahan gen boleh balik yang ditentukan ke dalam sel pesakit untuk mencegah atau merawat penyakit tertentu. Selepas itu, satu siri eksperimen penting mendedahkan potensi terapi berasaskan RNA-, termasuk menyuntik mRNA influenza untuk mendorong tindak balas imun pada tikus (1993), menyuntik vaksin mRNA untuk penyelidikan anti-kanser pada tikus (1995), menggunakan RNA yang diubah suai untuk menghalang kajian virus hepatitis C yang lain pada tikus) dan (20 kajian penembusan virus hepatitis C yang lain pada tikus). Kaedah dan keputusan penyelidikan ini telah meningkatkan pembangunan terapi berasaskan mRNA-dalam pelbagai bidang.
Peningkatan teknologi pembawa lipid nanopartikel (LNP) juga sangat menggalakkan pembangunan terapi berasaskan mRNA-. LNP ialah pembawa ubat baru muncul, yang juga telah memperluaskan aplikasinya kepada bidang inovasi dan pembangunan lain, seperti pengimejan perubatan. Platform penyampaian ubat nano terawal dari konsep kepada aplikasi klinikal adalah liposom. Oleh kerana liposom boleh mengangkut molekul hidrofobik atau hidrofilik, termasuk molekul kecil, protein dan asid nukleik, ia telah menjadi platform pembawa yang digunakan secara meluas. Dalam pembangunan ubat anti-tumor, liposom mengurangkan kesan sampingan membawa dadah dan meningkatkan toleransi pesakit, tetapi ia tidak meningkatkan kadar kemandirian pesakit dengan ketara. Pada awal 1990-an, dengan perkembangan nanosains dan nanoteknologi, LNP secara beransur-ansur mula digunakan. Secara umumnya, nanopartikel lipid dan liposom mempunyai reka bentuk yang serupa. Mereka adalah kedua-dua sistem nano lipid dan pembawa penghantaran ubat. Mereka boleh melindungi dadah daripada dimusnahkan oleh sistem imun manusia, meniru membran biologi dan membolehkan ubat mempunyai lebih banyak masa untuk mencapai sasaran yang telah ditetapkan. Kedua, mereka mempunyai keupayaan untuk membantu melarutkan molekul yang sangat lipofilik atau mengawal sifat farmakologi ubat, dengan itu meminimumkan{12}}kesan sampingan akibat dadah dan meningkatkan keselamatan dadah. LNP dan liposom berbeza sedikit dalam komposisi dan fungsi, dan aplikasinya lebih pelbagai.
Dalam 20 tahun yang lalu, pembangunan teknologi berasaskan mRNA-untuk rawatan kanser telah secara beransur-ansur menarik perhatian dan telah dibangunkan sepenuhnya. Selepas pengoptimuman berterusan, teknologi mRNA telah mencapai kemajuan yang luar biasa dalam kanser, penyakit jarang berlaku, penyakit genetik dan penyakit berjangkit. Pada Ogos 2018, ubat Patisiran-siRNA pertama telah diluluskan oleh FDA untuk rawatan polineuropati akibat transthyretin amyloidosis (hATTR) keturunan. Ini ialah kelulusan penting untuk terapi berasaskan RNA-. siRNA ialah RNA terkandas-berganda pendek yang boleh dipecahkan kepada helai tunggal dan terikat pada mRNA sasaran yang telah ditetapkan, menyebabkan mRNA sasaran yang telah ditetapkan terurai dan merosot, jadi ia juga dipanggil terapi gangguan RNA (RNAi).
Patisiran ialah siRNA yang dirumuskan ke dalam LNP yang mengikat kepada reseptor apolipoprotein E (APOE) dan diserap oleh sel hati. Ia seterusnya memotong dan merendahkan mRNA yang mengawal protein transthyretin melalui gangguan RNA, dengan itu mengurangkan pengeluaran protein transthyretin dalam edaran dan pemendapannya dalam tisu dan organ. Pada pesakit dengan ATTR amyloidosis, protein transthyretin tersalah lipat terkumpul dalam pelbagai tisu dalam badan, seperti saraf periferi dan jantung, menyebabkan kerosakan organ dan tisu, kepada neuropati dan kardiomiopati. Setakat ini, sebagai tambahan kepada Patisiran, tiga ubat RNAi lain telah diluluskan untuk digunakan di Amerika Syarikat untuk merawat penyakit jarang tertentu, seperti porfiria hepatik akut (AHP), hiperoksaluria jenis 1 primer (PH1) dan hiperkolesterolemia keluarga (HeFH) atau penyakit kardiovaskular aterosklerotik klinikal (ASCVD).
Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, terapi berasaskan mRNA-telah mencapai keputusan cemerlang dalam bidang penyakit berjangkit, termasuk menggunakan mRNA diubahsuai-nukleosida untuk terapi imun terhadap virus kekurangan daya tahan manusia (HIV), cytomegalovirus (CMV), human papillomavirus (HPV) dan jangkitan lain.
Dalam tempoh ini, kaedah terapi berasaskan mRNA-in vitro transkripsi juga secara beransur-ansur matang. Terdapat dua kaedah biasa dan stabil pada masa ini. Salah satunya adalah untuk memindahkan mRNA secara in vitro ke sel pesakit, dan kemudian memindahkan sel-sel ini kembali kepada pesakit. Kaedah ini digunakan secara meluas dalam kejuruteraan gen, pengaturcaraan semula gen atau imunoterapi berasaskan sel-untuk penyelidikan kanser. Kaedah lain ialah menyampaikan secara langsung mRNA yang ditranskripsi secara in vitro untuk penyelidikan mengenai rawatan tumor dan penyakit berjangkit, toleransi alahan dan terapi penggantian protein lain. Sebagai tambahan kepada pencapaian di atas dalam rawatan penyakit jarang berlaku, vaksin mRNA juga menunjukkan kecekapan tinggi dan kelebihan keselamatannya dalam mengurangkan jangkitan COVID-19 dan mencegah keterukannya. Berbanding dengan vaksin tradisional, vaksin mRNA sintetik adalah lebih berkesan, tidak mempunyai risiko integrasi ke dalam DNA manusia, dan mempunyai kelebihan kitaran pembangunan yang singkat, proses pengeluaran yang mudah dan kos pembuatan yang rendah, menjadikan vaksin mRNA lebih menarik dalam merangsang tindak balas imun, mengurangkan kadar jangkitan atau keterukan.
