NHP AV-Model Thrombosis Shunt Untuk Penilaian Keselamatan Dadah|Prisys Biotech - Berita

Pembangunan -terapeutik antitrombotik generasi seterusnya-terutamanya antibodi monoklonal yang menyasarkan faktor pembekuan seperti Faktor XI (FXI)-memerlukan penilaian yang tepat tentang keseimbangan antara keberkesanan antitrombotik dan liabiliti pendarahan. Penilaian dwi ini kekal sebagai cabaran utama dalam pembangunan praklinikal, terutamanya untuk biologi dengan mekanisme tindakan yang kompleks.

Primat bukan{0}}manusia (NHP) menawarkan sistem model yang sangat boleh diterjemahkan kerana homologi fisiologinya yang rapat dengan manusia dalam kedua-dua laluan pembekuan dan imun. Akibatnya,Model berasaskan NHP-.semakin dianggap sebagai alat kritikal untuk meramalkan hasil klinikal terapeutik berasaskan antibodi-.

Prisys Biotech uses NHP AV-shunt thrombosis and bleeding models to evaluate efficacy and bleeding risk of novel antibody therapeutics targeting coagulation pathways

Prisys Biotechnologies, sebuah organisasi penyelidikan translasi yang bertauliah AAALAC-, telah mewujudkan platform yang teguh untuk menilai risiko pendarahan dan trombosis dalam monyet cynomolgus. Model AV-shunt thrombosis dan pendarahan vena bersepadunya telah menyokong berbilang penyerahan IND dan menyumbang kepada-penerbitan yang disemak oleh rakan sebaya, membolehkan pembuatan keputusan yang sejajar-secara saintifik dan kawal selia-.

Penilaian Kuantitatif Keberkesanan Antitrombotik: Model NHP AV-Shunt

Themodel arteriovenous (AV) shunt thrombosisdalam NHPs membolehkan pengaktifan serentak hemostasis primer dan sekunder, menggabungkan kedua-dua agregasi platelet dan dinamik lata pembekuan. Pengaktifan dua-laluan ini menjadikannya amat sesuai untuk menilai biologik antikoagulan.

Di bawah bius, litar extracorporeal terkawal diwujudkan antara arteri femoral dan vena femoral. Darah dibenarkan untuk beredar melalui shunt untuk tempoh tertentu, biasanya 15 minit, di mana pembentukan trombus berlaku pada substrat piawai (cth, benang pembedahan). Bahan galas thrombus-kemudian dikumpulkan, dikeringkan dan ditimbang.

Titik akhir farmakodinamik utama-berat bekuan bersih-dikira dengan menolak berat garis dasar substrat. Metrik kuantitatif ini menyediakan ukuran sensitif dan dos-bergantung kepada aktiviti antitrombotik, membolehkan pembezaan yang jelas antara calon terapeutik dan rejimen dos.

Yang penting, model ini telah menunjukkan kebolehulangan yang kukuh dan perkaitan terjemahan, menyokong penggunaannya dalam penyerahan peraturan.

Penilaian Selari Risiko Pendarahan: Model Pendarahan Vena Lengan

Untuk melengkapkan penilaian keberkesanan, model pendarahan vena lengan bawah yang standard digunakan untuk mengukur risiko pendarahan di bawah keadaan terkawal.

Potongan kecil yang boleh dihasilkan semula dibuat dalam urat lengan bawah, dan darah diserap perlahan-lahan menggunakan kertas penapis tanpa memberikan tekanan pada luka. Masa pendarahan dan jumlah kehilangan darah direkodkan dengan ketepatan yang tinggi.

Berbanding dengan model tradisional seperti pemindahan ekor atau pendarahan hujung jari, pendekatan ini menawarkan pengurangan kebolehubahan dan kebolehulangan yang lebih baik.
Ia membenarkan pengukuran bersiri pada beberapa titik masa selepas-dos, membolehkan pencirian terperinci kesan temporal terapeutik antibodi pada hemostasis.

Ciri ini amat berharga untuk biologi yang mempunyai separuh hayat-panjang atau tindak balas farmakodinamik yang tertangguh.

Patologi Klinikal Bersepadu dan Analisis Pembekuan

Sebagai tambahan kepada titik akhir in vivo, ujian pembekuan in vitro yang komprehensif digabungkan untuk memberikan cerapan mekanistik dan menyokong tafsiran translasi.

Di Prisys, analisis ini biasanya termasuk pemantauan dinamik masa tromboplastin separa diaktifkan (aPTT) dan masa protrombin (PT), bersama tromboelastometri putaran (ROTEM) untuk penilaian-masa sebenar kinetik pembentukan bekuan, termasuk masa pembekuan (CT) dan masa pembentukan bekuan (CFT).

Sasarkan-ujian aktiviti khusus-seperti perencatan FXI/FXIa-selanjutnya membolehkan penilaian langsung penglibatan farmakologi, merapatkan jurang antara pendedahan dan hasil berfungsi.

Set data bersepadu ini mengukuhkan keyakinan dalam kedua-dua keberkesanan dan pemprofilan keselamatan, terutamanya untuk interaksi pengawalseliaan.

Kajian Kes Terjemahan: Anti-Pembangunan Antibodi FXI

Nilai translasi platform ini telah ditunjukkan dalam program kerjasama dengan rakan kongsi farmaseutikal terkemuka. Dalam kajian perwakilan yang melibatkan antibodi monoklonal anti-FXI (cth, BJTJ-1837), model shunt NHP AV-mengesahkan perencatan pembentukan trombus yang kuat dan bergantung kepada dos.

Pharmacodynamics and pharmacokinetics of BJTJ- 1837 in cynomolgus monkeys. Cynomolgus monkeys were treated with 5 mg/kg of BJTJ-1837 intravenously. Blood samples were collected at indicated time points after dosing. Plasma concentration of BJTJ-1837 (μg/mL, blue diamond, the plasma concentration at Day 35 & Day 42 is below detection limit), aPTT (% to predose, red triangle), FXI:C (% to predose, magenta circle), and free FXI (μg/mL, green square) were plotted against time. The total plasma concentration of BJTJ-1837 and free FXI concentration were quantified using ELISA as described in supplementary materials and methods. aPTT, activated partial thromboplastin time; F, factor. — Farmakodinamik dan farmakokinetik BJTJ-1837 dalam monyet cynomolgus. Monyet Cynomolgus telah dirawat dengan 5 mg/kg BJTJ-1837 secara intravena. Sampel darah dikumpulkan pada titik masa yang ditunjukkan selepas dos. Kepekatan plasma BJTJ-1837 (ug/mL, berlian biru, kepekatan plasma pada Hari35 & Hari 42 adalah di bawah had pengesanan), aPTT (% kepada pradosa, segi tiga merah), FXI:C (% kepada pradosa, bulatan magenta), dan FXI percuma (ug/mL, segi empat sama hijau) telah diplot melawan masa. Jumlah kepekatan plasma BJTJ-1837 dan kepekatan FXI bebas dikira menggunakan ELISA seperti yang diterangkan dalam bahan dan kaedah tambahan. aPTT, masa tromboplastin separa diaktifkan; F, faktor.

Terutama, kesan antitrombotik ini dicapai tanpa peningkatan yang sepadan dalam risiko pendarahan dalam model urat lengan bawah. Penemuan ini menyerlahkan potensi terapeutik strategi penyasaran FXI-untuk mengasingkan pencegahan trombosis daripada komplikasi pendarahan.

Hasil kajian kemudiannya diterbitkan dalam Penyelidikan dan Amalan dalam Trombosis dan Haemostasis, menggariskan kredibiliti saintifik model dan outputnya.

Kesimpulan

Penyepaduan daripadaModel thrombosis NHP AV-dengan penilaian pendarahan piawai dan analitik pembekuan yang komprehensif menyediakan rangka kerja yang kukuh dan berkaitan terjemahan untuk menilai-terapi antitrombotik berasaskan antibodi.

Dengan prosedur pengendalian yang standard, kebolehulangan tinggi dan pengalaman IND-yang meluas, Prisys Biotechnologies menyokong rakan kongsi biofarmaseutikal global dalam memajukan koagulasi-yang menyasarkan terapeutik daripada pembangunan praklinikal ke arah kejayaan klinikal.

Hubungi Prisys Biotech

Soalan Lazim

S: Mengapakah model NHP diutamakan untuk menilai ubat antibodi antitrombotik?

A: NHP berkongsi persamaan fisiologi dan molekul yang tinggi dengan manusia dalam laluan pembekuan dan tindak balas imun, menjadikannya lebih ramalan daripada model tikus untuk biologi, terutamanya antibodi monoklonal.

S: Apakah yang menjadikan model AV-shunt berkaitan terjemahan?

J: Model AV-shunt secara serentak mengaktifkan pengagregatan platelet dan lata pembekuan di bawah keadaan aliran terkawal, meniru rapat mekanisme trombosis manusia dan membolehkan penilaian kuantitatif keberkesanan ubat.

S: Bagaimanakah risiko pendarahan dinilai bersama dengan keberkesanan antitrombotik?

A: Risiko pendarahan dinilai menggunakan model pendarahan vena lengan bawah yang standard, yang mengukur masa pendarahan dan kehilangan darah. Kaedah ini membenarkan pengukuran berulang dan menyediakan penilaian yang boleh dipercayai tentang-kemerosotan hemostatik yang disebabkan oleh ubat.