Model Monyet Kekurangan Gen Parkin Mendedahkan Mekanisme Baharu Dan Sasaran Terapeutik Untuk Penyakit Parkinson

Prisys Biotech pengkhususan dalammodel penyakit bukan-primat manusia (NHP)., Prisys Biotech menyediakan penyelesaian komprehensif untuk kajian farmakologi dan keberkesanan, penilaian keselamatan, penyelidikan biomarker dan pengesahan konsep mekanisme. Model haiwan unik kami, termasuk yang berasaskan NHP, anjing eksperimen, meningkatkan kebolehramalan penyelidikan translasi dalam bioperubatan dengan ketara, mengurangkan risiko kegagalan aplikasi klinikal.

Penyakit Parkinson (PD)ialah gangguan neurodegeneratif kedua paling biasa di seluruh dunia, yang menjejaskan kira-kira 2% daripada populasi berumur 65 tahun ke atas. Ia dicirikan oleh kemerosotan neuron dopamin dalam substantia nigra dan pengumpulan patologi -protein synuclein. Kira-kira 10% daripada kes PD disebabkan oleh mutasi genetik, terutamanya dalam gen PINK1 dan Parkin. Kajian in vitro yang meluas telah menunjukkan bahawa PINK1 mengaktifkan Parkin, menggalakkan pembersihan mitokondria yang rosak dan melindungi neuron. Walau bagaimanapun, terdapat kekurangan bukti in vivo di bawah keadaan fisiologi, dan model haiwan sedia ada gagal meniru ciri neurodegeneratif PD, mengehadkan kajian fungsi PINK1 dan Parkin.

Pada 15 Oktober 2024, Journal of Clinical Investigation (IF=13.3) menerbitkan kertas penyelidikan "Kekurangan Parkin menyebabkan kemerosotan saraf dan pengumpulan -sinuklein patologi dalammodel monyet." Pasukan penyelidik membina model monyet kekurangan gen Parkin-menggunakan teknologi penyuntingan gen, mengenal pasti fosforilasi Parkin sebagai faktor utama dalam patogenesis penyakit Parkinson, memberikan pandangan baharu tentang mekanisme penyakit dan pendekatan terapeutik yang berpotensi.

• Model Kalah Mati Gene Primat Parkin Pertama: Buat pertama kalinya, model kekurangan gen Parkin-dibina dalam primata (monyet), menunjukkan kemerosotan saraf dalam substantia nigra dan pengumpulan pS129- -sinuklein serupa dengan PD manusia. Model tetikus dan babi sebelumnya dengan kekurangan Parkin tidak menunjukkan neurodegenerasi yang ketara, menonjolkan keunikan dan keperluan model primata dalam penyelidikan PD.

• Bukti In Vivo Fosforilasi Parkin: Kajian menunjukkan bahawa PINK1-fosforilasi pengantara Parkin pada S65 adalah penting untuk perlindungan saraf, mengurangkan pengumpulan toksik -synuclein. Ini adalah bukti in vivo pertama tentang hubungan antara fosforilasi PINK1 dan Parkin, yang menekankan kepentingan fosforilasi Parkin dalam survival neuron dan patogenesis PD.

• Potensi Terapeutik: Kajian itu mengesahkan bahawa ekspresi berlebihan Parkin jenis-liar menggunakan AAV boleh mengurangkan pengumpulan pS toksik129- -synuclein secara berkesan, menunjukkan bahawa meningkatkan aktiviti Parkin boleh menjadi strategi terapeutik yang berpotensi untuk penyakit Parkinson.

Umur-Dependant Neurodegeneration dalam Parkin Gene-Kekurangan Monyet:
Menggunakan teknologi CRISPR/Cas9, model monyet kekurangan gen Parkin-yang berbeza umur telah dibina. Kajian mendapati bahawa kekurangan Parkin tidak menjejaskan kelangsungan hidup neuron dengan ketara semasa perkembangan otak awal tetapi membawa kepada degenerasi yang ketara dan kematian neuron dopamin dalam substantia nigra dengan usia, bersama-sama dengan pengurangan sintesis dopamin dalam striatum. Ini berjaya meniru ciri patologi utama PD, berbeza dengan ketara dengan model tetikus dan babi kalah mati Parkin yang tidak menunjukkan kemerosotan saraf yang ketara.

Hubungan Antara PINK1 dan Fosforilasi Parkin:
Kajian in vitro sebelumnya mendapati bahawa PINK1 memfosforilasi Parkin pada Ser65, tetapi tiada bukti in vivo di bawah keadaan fisiologi. Kajian ini mendapati bahawa kalah mati gen PINK1 mengurangkan ekspresi Parkin (pS65-Parkin) terfosforilasi dengan ketara dan membawa kepada pembentukan badan Lewy daripada pengumpulan pS129- -sinuklein.

Peranan Fosforilasi Parkin:
Kajian mendapati bahawa dengan penuaan, tahap fosforilasi Parkin menurun dengan ketara, kepada pengumpulan pS129- -syn. Dalam substantia nigra monyet yang semakin tua, ketaklarutan protein Parkin meningkat, disertai dengan tahap produk tekanan oksidatif yang lebih tinggi (cth, yH2AX dan 8-OhdG), mempercepatkan lagi pengumpulan pS129- -syn. Ini menunjukkan bahawa penuaan mungkin merupakan faktor penting dalam menurunkan regulasi fosforilasi Parkin, yang menjadi pengantara disfungsi otak. Keputusan selanjutnya menunjukkan bahawa fosforilasi S65 Parkin adalah penting untuk perlindungan saraf yang bergantung kepada PINK1-. Ekspresi berlebihan PINK1 dan Parkin jenis liar meningkatkan tahap fosforilasi Parkin, mengurangkan pengumpulan patologi -synuclein dalam otak monyet tua, manakala mutan Parkin (S65A) yang tidak boleh difosforilasi oleh PINK1 tidak mempunyai kesan ini.

Kajian ini memberikan bukti in vivo pertama bahawa PINK1 kinase boleh memfosforilasi Parkin di bawah keadaan fisiologi dan pengurangan fosforilasi Parkin dikaitkan dengan pengumpulan pS129- -sinuklein. Meningkatkan tahap fosforilasi Parkin dengan ketara mengurangkan pengumpulan toksik pS129- -sinuklein, memberikan perlindungan saraf yang berkesan. Ini menawarkan mekanisme molekul baharu untuk pesakit PD yang membawa mutasi PINK1 dan Parkin dengan fenotip yang serupa dan mencadangkan bahawa meningkatkan aktiviti Parkin boleh menjadi strategi terapeutik yang berpotensi untuk penyakit Parkinson.

Kaedah Penyampaian AAV dalam Kajian Ini:

• Haiwan Eksperimen: Monyet monyet
• Serotype: AAV9
• Penganjur: CMV, U6
• Kaedah Suntikan: Suntikan stereotaktik ke korteks prefrontal, striatum, atau substantia nigra
• Dos Suntikan: Titer virus 1 x 10^13 vg/mL, isipadu suntikan 5-10 μL
• Masa Pengesanan: 2-3 bulan selepas jangkitan

Prisys Biotech menawarkanmodel penyakit PD monyet cynomolgusdanMRI-platform penghantaran ubat berpandukanuntuk menyokong penyelidikan penyakit Parkinson dan kajian terapi gen. Untuk butiran lanjut, silahubungi kami. Pengalaman kami yang luas dalam farmakologi haiwan besar dan pemodelan penyakit memastikan hasil yang mantap dan ramalan untuk keperluan penyelidikan anda.