Prisys Biotech, ditubuhkan pada 2011, adalah CRO yang mengkhusus dalampemodelan penyakit bukan-primat manusia (NHP).. Kami menawarkan penyelesaian yang komprehensif untukfarmakologi dan kajian keberkesanan, penilaian keselamatan, penyelidikan biomarker, dan pengesahan konsep mekanisme. Menggunakan model haiwan unik kami, termasuk NHP, anjing eksperimen, kami memberikan hasil yang mantap dan ramalan yang meningkatkan potensi translasi penyelidikan bioperubatan dengan ketara, mengurangkan risiko kegagalan aplikasi klinikal.
Penghalang darah-otak (BBB) ialah halangan utama yang menghalang dadah daripada memasukisistem saraf pusat (CNS)dari pinggir. Terdiri terutamanya daripada kapilari otak, BBB mengawal keseimbangan ion dan pengangkutan nutrien sambil bertindak sebagai penghalang terhadap bahan berbahaya eksogen. Kapilari ini dibentuk oleh sel endothelial mikrovaskular otak, dikelilingi oleh pericytes dan lamina basal setebal 30-40nm, dan dilitupi oleh kaki hujung astrocytic berhampiran neuron.
Walaupun BBB mengekspresikan beberapa protein pengangkut dan reseptor, laluan ini direka terutamanya untuk pengangkutan nutrien. Bahan larut air-boleh masuk melalui laluan paraselular, manakala bahan-lipid boleh meresap secara pasif atau diangkut secara aktif oleh protein pengangkutan. Kaedah penting untuk menyeberangi BBB ialah reseptor-transcytosis pengantara (RMT), di mana bahan endogen seperti besi/transferin, insulin dan lipoprotein memasuki otak. Walau bagaimanapun, kebanyakan molekul kecil dan hampir semua molekul besar biasanya bergelut untuk menyeberangi BBB kerana persimpangan ketat dan protein pengangkut ABC.
Reseptor Pemindahan (TfR)
Reseptor transferrin mempunyai dua subtipe: TfR1 dan TfR2. TfR1 secara selektif sangat dinyatakan dalam sel endothelial kapilari otak dan memudahkan endositosis dan transcytosis transferrin (Tf). Dikenali sebagai CD71, TfR1 ialah glikoprotein transmembran jenis II yang dibentuk oleh dua subunit 90 kDa yang disambungkan oleh ikatan disulfida. TfR2 juga mengikat Tf yang beredar, tetapi peranan fisiologinya adalah untuk mengekalkan tahap besi berbanding pengambilan besi selular. Ligan untuk TfR, sistem penyampaian seperti liposom atau zarah nano dan antibodi khusus{10} penerima boleh merentas BBB melalui laluan ini.
Contohnya, antibodi pemindahan EGF-konjugasi anti-tikus berlabel radio telah digunakan untuk pengimejan tumor otak. Kajian tentang antibodi bispecific yang menyasarkan TfR dan BACE1 ( -secretase-1) untuk penyakit Alzheimer mendapati bahawa pertalian yang lebih tinggi kepada TfR menyebabkan lebih banyak TfR memasuki lisosom dan terdegradasi. Oleh itu, pertalian TfR yang optimum adalah penting untuk penghantaran antibodi yang berkesan ke otak, meningkatkan pendedahan tapak sasaran.
Reseptor Insulin (IR)
Selain sangat diekspresikan dalam hati dan usus, reseptor insulin juga terdapat dalam BBB, berfungsi sebagai laluan utama untuk insulin memasuki otak. Begitu juga, ubat atau molekul lain berpotensi memasuki otak melalui reseptor ini, dengan syarat ia boleh mengikatnya.
Contohnya, peptida berlabel radio A 1-40 terkonjugasi dengan antibodi reseptor insulin meningkatkan kepekatan peptida otak dalam monyet rhesus berbanding antibodi tak terkonjugasi. Selain itu,-faktor neurotropik terbitan otak (BDNF) yang digabungkan dengan antibodi reseptor insulin menunjukkan peningkatan kepekatan otak dalam monyet rhesus. Pendekatan ini berjaya menghantar -L-iduronidase ke otak untuk merawat mucopolysaccharidosis, gangguan penyimpanan lisosom.
-Reseptor Lipoprotein Ketumpatan Rendah (LDLR)
LDLR, protein pelbagai fungsi, dinyatakan dalam kapilari otak. LDL atau lipoprotein lain yang mengandungi ApoB100 atau ApoE boleh mengikat LDLR, memudahkan pengambilan lipid selular. Proses ini, yang dikenali sebagai laluan reseptor LDL, membolehkan molekul besar diangkut merentasi sel endothelial otak.
Kajian terkini menunjukkan bahawa siRNA terkonjugasi-kolesterol yang menyasarkan mRNA OAT3, yang tertanam dalam lipoprotein endogen, berjaya menghantar siRNA ke otak pada tikus, memberikan pendekatan pembungkaman gen yang berpotensi untuk penyakit otak.
-Reseptor Lipoprotein Ketumpatan Rendah-Protein 1 Berkaitan (LRP1)
LRP1, struktur dan fungsi yang serupa dengan LDLR, mengangkut ligan merentasi BBB, termasuk protein A, pengaktif plasminogen tisu, Apo-E2 dan Apo-E3. LRP1 mengantara Satu pengeluaran protein dari otak, menjadikannya sasaran yang berpotensi untuk rawatan penyakit neurodegeneratif.
Reseptor Leptin (LepR)
Leptin, hormon peptida yang terdiri daripada 167 asid amino, mengawal berat badan dengan mengikat reseptor leptin dalam nukleus arkuata dan melintasi BBB melalui transcytosis. Kerosakan atau kehilangan reseptor leptin boleh menyebabkan obesiti. Penyelidik telah berjaya menghantar nanopartikel terkonjugasi dengan asid amino urutan leptin utama ke otak dalam tikus.
Reseptor untuk Produk Akhir Glycation Lanjutan (RAGE)
RAGE, reseptor transmembran superfamili imunoglobulin 35 kDa, dinyatakan secara meluas dalam pelbagai sel, termasuk sel endothelial, sel otot licin dan neuron. RAGE berinteraksi dengan protein A, mengantara pengangkutannya merentasi BBB. Tidak seperti LRP1, yang memudahkan pengeluaran protein A, RAGE mengangkut A dari pinggir ke dalam otak.
Reseptor Scavenger (SR)
Ditemui dalam makrofaj, SR mengantara pengambilan dan degradasi LDL yang diubah suai. SR dinyatakan dalam sel endothelial mikrovaskular otak, memudahkan penyerapan polianion seperti protein succinylated. SR I dan II dinyatakan dalam saluran mikro otak, dengan SR I menjadi pengantara pengambilan vitamin E dalam babi.
Kesimpulan
BBB melindungi otak dengan menghalang bahan berbahaya daripada masuk, sambil membenarkan nutrien penting melaluinya. Receptor-transcytosis pengantara menawarkan laluan berpotensi untuk biologi untuk memasuki otak. Dengan menggabungkan reseptor yang berkaitan seperti transferin atau membangunkan{3}}antibodi dan peptida khusus reseptor, penyelidik boleh mengeksploitasi laluan ini untuk penghantaran ubat. Walaupun TfR dan IR adalah reseptor yang paling dikaji untuk penghantaran ubat CNS, reseptor lain seperti LRP1, LRP2, LepR, RAGE dan SR juga berpotensi, walaupun dengan lebih banyak cabaran.
Membangunkan ubat untukpenyakit CNSmasih sukar, dengan sedikit kejayaan dalam merawat keadaan seperti penyakit Alzheimer dan glioma. Receptor-transcytosis pengantara ialah strategi yang menjanjikan dan kemajuan dalam teknologi penyampaian mungkin membuka jalan untuk rawatan baharu untuk gangguan CNS.
Prisys Biotech menawarkan lanjutanModel penyakit NHPdan perkhidmatan komprehensif dalam farmakologi haiwan besar dan kajian keberkesanan untuk menyokong usaha penyelidikan dan pembangunan anda. Pengalaman kami yang luas dan model inovatif memastikan keputusan yang mantap dan ramalan, meningkatkan potensi translasi penyelidikan bioperubatan anda. Untuk butiran lanjut, sila layari laman web kami.
