Penyedutan adalah laluan utama pentadbiran untuk penyakit pernafasan seperti asma dan penyakit pulmonari obstruktif kronik (COPD), kerana ia menghantar ubat terus ke paru-paru sambil mengurangkan pendedahan sistemik. Tidak seperti ubat oral atau suntikan, terapi yang disedut direka terutamanya untuk tindakan pulmonari tempatan, jadi penilaian farmakokinetik harus memberi tumpuan kepada pendedahan paru-paru dan bukannya hanya kepekatan plasma. Kajian PK tradisional berdasarkan terutamanya pada tahap ubat sistemik mungkin memandang rendah keberkesanan tempatan dan mengabaikan risiko ketoksikan pulmonari. Oleh itu, pembangunan ubat sedutan memerlukan rangka kerja PK berpusat{3}pulmonari yang menilai secara langsung pemendapan dadah, masa tinggal, pengedaran, penyerapan dan pelepasan dalam saluran pernafasan.
Penghantaran pulmonari bergantung kepada pelbagai formulasi, fisiologi, dan faktor fizikokimia. Ubat yang disedut biasanya dihantar sebagai aerosol atau serbuk kering yang memendap dalam trakea, bronkiol, atau alveoli bergantung pada saiz zarah, aliran penyedutan, dan anatomi saluran pernafasan. Zarah dengan diameter aerodinamik di bawah 5 μm secara amnya lebih sesuai untuk mencapai saluran pernafasan dan alveoli yang lebih rendah. Keterlarutan dadah, lipofilisiti, sifat aerosolisasi, dan kebolehtelapan epitelium juga mempengaruhi keberkesanan ubat mencapai sel sasaran. Selepas pemendapan, ubat yang disedut mesti larut dalam cecair lapisan paru-paru, melepasi halangan epitelium, dan mengelakkan atau menjalani mekanisme pembersihan tempatan seperti fagositosis makrofaj, pengangkutan mukosiliari, saliran limfa dan penyerapan ke dalam kapilari paru-paru. Proses ini menentukan pendedahan ubat tempatan dan mungkin tidak dapat dilihat dengan tepat oleh data PK plasma.
Oleh kerana kepekatan plasma hanya mewakili pecahan ubat yang disedut yang memasuki peredaran sistemik, ia memberikan maklumat terhad tentang pelupusan ubat pulmonari. Tisu paru-paru dan kepekatan cecair lapisan epitelium boleh jauh lebih tinggi daripada paras plasma, terutamanya sejurus selepas dos, dan metabolisme paru-paru tempatan atau pembersihan paru-paru yang cepat boleh melemahkan lagi hubungan antara pendedahan sistemik dan kesan tempatan. Untuk menangani batasan ini, kaedah PK pulmonari alternatif semakin digunakan. Pensampelan tisu paru-paru boleh mengukur pengedaran dan pengekalan ubat serantau, manakala analisis cecair lavage bronchoalveolar memberikan maklumat tentang persekitaran lapisan pulmonari dan penanda keradangan. Pengimejan PET dan SPECT membenarkan visualisasi bukan invasif pengedaran paru-paru, dan mikrodialisis paru-paru boleh mengukur kepekatan ubat tidak terikat dalam tisu paru-paru dari semasa ke semasa. Setiap kaedah mempunyai batasan, jadi penilaian PK pulmonari sering memerlukan gabungan pelbagai pendekatan.
Model haiwan sangat diperlukan untuk kajian PK pulmonari praklinikal, tetapi nilai translasinya berbeza mengikut spesies. Tikus berguna untuk pemeriksaan awal, penyelidikan mekanistik, dan pembangunan formulasi, tetapi perbezaan dalam struktur saluran pernafasan, kadar pernafasan, dan corak pemendapan mengehadkan terjemahan langsung kepada manusia. Babi Guinea, hamster, anjing dan arnab boleh menyokong kereaktifan saluran pernafasan, keradangan, fungsi paru-paru atau kajian toksikologi penyedutan, tetapi mereka masih berbeza daripada manusia dalam ciri anatomi dan fisiologi utama. Primat bukan -manusia, seperti kera cynomolgus dan rhesus, memberikan perkaitan translasi tertinggi kerana anatomi paru-paru, percabangan saluran udara, fisiologi pernafasan, pembersihan mukosiliar dan tindak balas imunnya lebih dekat dengan manusia. Walaupun kajian NHP mahal dan memerlukan kawalan etika dan operasi yang khusus, ia amat berharga untuk formulasi penyedutan yang kompleks,-kajian penghantaran jangka panjang, toksikologi penyedutan, pengekalan tisu pulmonari, keberkesanan tempatan dan penilaian ketoksikan.
Terjemahan klinikal yang berjaya bagi ubat yang disedut memerlukan penyepaduan data PK pulmonari daripada model haiwan, terutamanya NHP, dengan hubungan PK/PD, titik akhir ketoksikan, pemodelan PBPK dan pensampelan atau pengimejan klinikal terhad apabila boleh dilaksanakan. Memandangkan pengukuran langsung kepekatan ubat paru-paru manusia adalah sukar dari segi teknikal dan etika, alat seperti pengimejan PET atau SPECT, BALF atau pensampelan kahak, dan pemodelan berasaskan fisiologi boleh membantu merapatkan data praklinikal dan klinikal. Pembangunan ubat sedutan masa depan harus mewujudkan titik akhir PK pulmonari yang piawai, seperti AUC tisu paru-paru, kepekatan BALF, dan masa tinggal paru-paru; meningkatkan teknologi pendedahan paru-paru bukan invasif dan kuantitatif; mengoptimumkan penggubalan dan pembangunan peranti menggunakan model haiwan besar yang berkaitan; dan menghubungkan pendedahan pulmonari secara langsung dengan hasil keberkesanan dan ketoksikan. Secara keseluruhannya, pembangunan ubat yang disedut sedang beralih daripada paradigma berasaskan-pendedahan sistemik ke rangka kerja berasaskan pendedahan tempatan-pulmonari.
