I. pengenalan
Konsep penyelidikan farmakologi keselamatan pertama kali muncul dalam "Masa Bukan-Kajian Keselamatan Klinikal untuk Menyokong Percubaan Klinikal" (garis panduan M3) dan "Penilaian Keselamatan Praklinikal Bioteknologi-Farmaseutikal Terbitan" (garis panduan S6) yang diterbitkan oleh ICH pada Januari 1997. Ini menyokong garis panduan keselamatan pharmacology manusia. Selain itu, garis panduan S7A yang dirumuskan oleh ICH pada tahun 2001 menekankan perkaitan menilai keselamatan ubat dengan kepentingan klinikal.
Farmakologi keselamatan terutamanya menyiasat potensi kesan buruk yang tidak dijangka pada fungsi fisiologi organ dan sistem utama apabila ubat diberikan dalam atau melebihi dos terapeutik. Ini melibatkan pemerhatian kesan ubat pada sistem saraf pusat, sistem kardiovaskular, dan sistem pernafasan, dengan kajian farmakologi keselamatan tambahan atau pelengkap dijalankan sekiranya perlu.
Penyelidikan farmakologi keselamatan menumpukan pada mengenal pasti tindak balas buruk terhadap ubat, dengan itu memasukkan farmakologi am ke dalam penilaian keselamatan. Di peringkat antarabangsa, farmakologi am telah diklasifikasikan sebagai komponen penting dalam penilaian keselamatan dadah.
II. Tujuan dan Kepentingan
Objektif penyelidikan farmakologi keselamatan termasuk aspek berikut:
i. Mengenal pasti kesan farmakologi ubat yang tidak dijangka-yang mungkin berkaitan dengan keselamatan manusia.
ii. Menilai tindak balas buruk ubat dan/atau kesan patofisiologi yang diperhatikan dalam toksikologi dan/atau kajian klinikal.
iii. Mempelajari mekanisme yang diperhatikan dan/atau spekulasi mengenai tindak balas ubat yang merugikan.
Melalui penyelidikan farmakologi keselamatan, pemahaman asas tentang kesan farmakologi komprehensif ubat boleh diperolehi. Ia terutamanya membolehkan pemahaman tentang perubahan fungsi dalam penunjuk fisiologi sistem saraf pusat, sistem kardiovaskular, dan sistem pernafasan, melengkapkan had pemerhatian ketoksikan umum. Persediaan ini memaksimumkan pengesanan tindak balas buruk melangkaui kesan terapeutik sebelum ubat baru memasuki ujian klinikal.
III.Prinsip dan Keperluan
Penyelidikan farmakologi keselamatan, sebagai komponen penting dalam penilaian keselamatan praklinikal ubat-ubatan, terutamanya menggunakan model haiwan eksperimen dan kaedah in vitro untuk menilai dan meramalkan potensi reaksi buruk ubat-ubatan baru dalam ujian klinikal manusia. Selaras dengan garis panduan S7A yang dirumuskan oleh ICH, perkara berikut meringkaskan prinsipnya:
i.Prinsip Asas
1. Pengurusan Eksperimen
Kajian penilaian keselamatan dadah mesti mematuhi peraturan Amalan Makmal Baik (GLP). Memandangkan kajian farmakologi am termasuk dalam penilaian keselamatan, pematuhan GLP adalah penting. Untuk kajian farmakologi keselamatan sistem yang penting, pematuhan kepada piawaian GLP untuk kajian tambahan atau tambahan hendaklah dimaksimumkan. Walau bagaimanapun, disebabkan skop penyelidikan farmakologi keselamatan yang luas dan keadaan eksperimennya yang kompleks, seperti keperluan untuk pelbagai instrumen dan bahan biologi, termasuk haiwan dan ujian in vitro, pengurusan eksperimen yang sesuai dan pemeliharaan data harus dipastikan walaupun dalam kes di mana keperluan GLP sukar dipenuhi.
2. Reka Bentuk Eksperimen
Untuk menghapuskan gangguan secara berkesan daripada-faktor bukan rawatan dan memastikan ketelitian saintifik, reka bentuk eksperimen hendaklah mengikut prinsip rawak, kawalan dan pengulangan, mematuhi prinsip "isu khusus yang memerlukan analisis khusus."
3. Kaedah Eksperimen
Kaedah eksperimen harus dipilih secara rasional berdasarkan ciri-ciri ubat dan objektif klinikal. Kaedah yang diiktiraf di peringkat antarabangsa, termasuk teknologi dan kaedah baharu secara saintifik dan berkesan, harus digunakan, dengan penunjuk pemerhatian dikira seobjektif mungkin.
4. Kajian Berperingkat
Penyelidikan farmakologi keselamatan hendaklah dijalankan sepanjang keseluruhan proses penyelidikan dan pembangunan ubat baharu dan boleh dijalankan secara berperingkat. Eksperimen gabungan teras yang menilai kesan ubat pada sistem saraf pusat, sistem kardiovaskular, dan sistem pernafasan harus diselesaikan sebelum ubat memasuki ujian klinikal. Kajian farmakologi keselamatan tambahan atau tambahan boleh diselesaikan sebelum kelulusan pengeluaran.
5. Dadah Dikecualikan daripada Kajian Farmakologi Keselamatan
a. Ubat bertindak tempatan dengan kesan farmakologi yang jelas dan kepekatan darah sistemik yang rendah atau pengedaran minimum dalam organ lain, seperti ubat dermatologi atau oftalmik.
b. Ubat sitotoksik yang digunakan semata-mata untuk rawatan pesakit kanser lanjutan mungkin dikecualikan daripada kajian farmakologi keselamatan sebelum penggunaan klinikal awal, tidak termasuk ubat yang mempunyai mekanisme tindakan baharu.
c. Ubat lain dengan profil farmakologi dan farmakokinetik yang serupa, seperti rumusan garam baharu, boleh dipertimbangkan untuk pengecualian daripada kajian farmakologi keselamatan.
ii. Keperluan Asas
1. Bahan Ujian
Bahan ujian untuk kajian farmakologi keselamatan hendaklah disediakan mengikut proses pembuatan yang stabil dan memenuhi piawaian kualiti. Bahan ini sebaiknya selaras dengan kajian farmakologi atau toksikologi dan disertakan dengan-laporan pemeriksaan sendiri daripada unit pembuatan.
2. Sistem Eksperimen
Haiwan yang paling sesuai atau sistem eksperimen lain hendaklah dipilih untuk mendapatkan maklumat yang sah secara saintifik. Faktor yang perlu dipertimbangkan dalam memilih sistem eksperimen termasuk tindak balas farmakologi, ciri farmakokinetik bahan ujian, spesies, ketegangan, jantina dan umur haiwan ujian, serta kepekaan, tindak balas dan kebolehulangan sistem eksperimen, bersama dengan maklumat latar belakang pada bahan ujian. Sebab untuk memilih haiwan/model tertentu dan sistem eksperimen perlu dijelaskan.
a. Haiwan eksperimen biasa termasuk tikus, tikus, guinea pig, arnab dan anjing. Haiwan yang sedar lebih disukai untuk kajian in vivo, dengan usaha yang dilakukan untuk meminimumkan kesakitan dan ketidakselesaan. Sekiranya anestesia diperlukan, pertimbangan yang teliti harus diberikan kepada pilihan agen anestetik dan kedalaman anestesia.
b. Sistem in vitro yang biasa termasuk organ dan tisu terpencil, sel, organel, reseptor, saluran ion dan enzim. Sistem in vitro boleh digunakan untuk kajian sokongan, seperti menyiasat ciri aktiviti bahan ujian atau mengkaji mekanisme farmakologi yang diperhatikan dalam eksperimen in vivo.
3. Saiz Sampel dan Kawalan
Untuk mentafsir keputusan eksperimen secara saintifik dan memenuhi keperluan statistik, bilangan kumpulan dan bilangan haiwan atau sampel in vitro bagi setiap kumpulan hendaklah mencukupi. Secara amnya, setiap kumpulan haiwan kecil seperti tikus dan tikus tidak boleh kurang daripada 10, manakala haiwan besar seperti anjing tidak boleh kurang daripada 6 setiap kumpulan. Pengagihan sama rata haiwan jantan dan betina biasanya diperlukan. Reka bentuk eksperimen harus termasuk kawalan negatif dan positif yang sesuai.
4. Laluan Pentadbiran
Apabila mereka bentuk keseluruhan-eksperimen haiwan, laluan pentadbiran sepatutnya sepadan dengan laluan klinikal yang dimaksudkan. Sekiranya terdapat beberapa laluan klinikal, setiap laluan harus dipertimbangkan dengan sewajarnya. Sebab untuk menggunakan laluan pentadbiran yang berbeza harus dijelaskan.
5. Dos atau Kepekatan:
a. Dalam Kajian Vivo: Kajian farmakologi keselamatan harus mewujudkan{1}}hubungan tindak balas dos bagi tindak balas buruk. Seboleh-bolehnya, masa-hubungan tindak balas (seperti permulaan dan tempoh tindak balas buruk) juga harus dikaji. Dos dalam farmakologi keselamatan harus termasuk atau melebihi dos berkesan atau julat terapeutik kesan farmakologi utama. Jika keputusan tindak balas buruk kurang dalam kajian farmakologi keselamatan, dos tertinggi eksperimen hendaklah ditetapkan ke tahap menghasilkan tindak balas buruk sederhana serupa dengan yang dihasilkan dalam ujian ketoksikan lain dengan laluan pentadbiran dan rejimen dos yang serupa. Jika tindak balas buruk tidak diperhatikan pada dos terhad dalam ujian farmakologi keselamatan, satu dos boleh digunakan.
b. Kajian In Vitro: Kepekatan-hubungan tindak balas bahan ujian harus ditentukan. Jika tiada kesan ketara diperhatikan, julat kepekatan yang dipilih haruslah wajar.
6. Kekerapan Dos dan Masa Pemerhatian
Pentadbiran dos tunggal{0}}secara amnya diutamakan. Walau bagaimanapun, jika bahan ujian mengambil masa untuk menjadi berkesan selepas pentadbiran, atau jika isu keselamatan timbul secara berulang-dos bukan-kajian klinikal dan/atau klinikal, kekerapan dos hendaklah direka bentuk secara munasabah berdasarkan keadaan tertentu. Titik masa dan tempoh pemerhatian hendaklah dipilih berdasarkan farmakodinamik dan farmakokinetik bahan ujian, haiwan eksperimen dan protokol kajian klinikal.
7. Pemprosesan Data dan Keputusan
Penilaian hendaklah berdasarkan rekod eksperimen yang terperinci, menggunakan kaedah statistik yang sesuai untuk analisis kualitatif dan kuantitatif data eksperimen. Penilaian komprehensif keputusan statistik hendaklah dijalankan bersama-sama dengan data penyelidikan farmakologi, toksikologi, farmakokinetik dan lain-lain, menganalisis kepentingan klinikal kesan farmakologi ini dan memberikan cadangan untuk reka bentuk penyelidikan klinikal.
IV.Kesimpulan
Penyelidikan farmakologi keselamatan memainkan peranan penting dalam memastikan keselamatan dan keberkesanan ubat sebelum mereka memasuki ujian klinikal. Mematuhi prinsip dan keperluan yang ditetapkan yang digariskan dalam garis panduan kawal selia seperti yang disediakan oleh ICH memastikan ketelitian saintifik dan kebolehpercayaan kajian farmakologi keselamatan, akhirnya menyumbang kepada pembangunan farmaseutikal yang selamat dan berkesan untuk kegunaan pesakit.
